De Novo Carboraneを含むマクロサイクルペプチドは,ヒトの表皮成長因子受容体を標的とする

科学分野:

• 生物化学
• 合成生物学
• 薬剤化学

背景:

• l-Carboranylalanine (L-Cba) は,独特のボロン豊富なクラスターを持つ人工のアミノ酸である.
• その独特な化学的性質は,リボソームの翻訳機構との互換性について疑問を投げかけます.

研究 の 目的:

• L-Cbaをペプチドに組み込むリボソームを調査する.
• ヒトの表皮成長因子受容体 (hEGFR) を標的とするカルボランを含む新しいマクロサイクルペプチドを開発する.

主な方法:

• ペプチド合成中にL-Cbaの組み込みを研究するために,フレキシジム支援翻訳システムを利用した.
• hEGFR結合のための改変されたL-Cba (ClAc-L-Cba) で開始された設計および選択されたマクロサイクルペプチド.
• ペプチドの相互作用とターゲティング能力を検証するために,計算モデリングと細胞ベースのアッセイを使用した.

主要な成果:

• リボソーム合成の開始段階ではL- Cbaの組み込みが成功したが,延長段階では成功しなかった.
• 2つの選択されたマクロサイクリックペプチドは,hEGFRに対する高い親和性 (16および20 nM K_ D) を示した.
• 光素で標識されたペプチドは,hEGFR発現する細胞を特異的に染色し,標的の投与を確認した.

結論:

• リボソームペプチド合成はL-Cbaで開始され,新しいカルボランを含むペプチドの生成が可能になります.
• hEGFRのような腫瘍バイオマーカーを標的とするマクロサイクリックペプチドの新たな発見のための戦略を開発しました.
• これらの発見は,がんの診断とボロン中性子捕獲療法 (BNCT) の応用に期待されます.