大規模なエクソームシーケンシング研究は,自閉症の神経生物学における発達的および機能的変化の両方を含んでいます

F Kyle Satterstrom¹, Jack A Kosmicki², Jiebiao Wang³

¹Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA; Analytic and Translational Genetics Unit, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.

|January 26, 2020

まとめ

この研究では,エクソーム配列決定を用いて102の自閉症スペクトル障害 (ASD) リスク遺伝子を特定しました. これらの遺伝子は早期の脳発達に不可欠であり,遺伝子発現と神経細胞のコミュニケーションに影響を与え,ASDについての洞察を提供します.

科学分野:

遺伝学
神経科学
発達生物学

背景:

自閉症スペクトル障害 (ASD) は,重要な遺伝的要素を持つ複雑な神経発達状態です.
過去の遺伝学の研究では,多数の候補遺伝子が特定されましたが,遺伝的構造の包括的な理解は不完全です.

研究の目的:

自閉症スペクトル障害 (ASD) の新たな遺伝的危険因子を,これまでの最大のエクソームシーケンシング研究を通じて特定する.
特定されたASDリスク遺伝子の機能的役割と発達のタイミングを調査する.

主な方法:

ASD患者11,986人を含む35,584人のサンプルをエクソムシーケンシングした.
強化された分析フレームワークを使用して,de novoとケース・コントロールの希少変異分析を統合する.
変異頻度とASDと重度の神経発達遅延のコホート間の現象的差異の比較

主要な成果:

偽発見率 ≤0.1 で 102の高信頼性ASDリスク遺伝子の特定
49の遺伝子は重度の神経発達遅延で破壊的なde novo変異の強化を示し,53はASDで強化された.
リスク遺伝子は主に早期の脳発達に関与し,遺伝子発現とニューロン伝達を調節し,13がコピー番号の変異位置と重なり合っている.

結論:

この研究は既知のASDリスク遺伝子の範囲を大きく広げています
特定された遺伝子は,遺伝子調節と神経信号伝達を含む重要な神経発達経路を強調し,潜在的に脳内の興奮抑制の不均衡につながります.
発見はASDの多様な遺伝的病因を理解し,標的を絞った介入を開発するための基盤を提供します.

キーワード:

自閉症スペクトル障害細胞タイプ細胞骨格刺激性ニューロン刺激と抑制のバランスエクソームシーケンシング遺伝子について抑制性ニューロン責任について神経発達

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