固体NMRは,TDP-43アミロイド原性領域の構造変化をフィブリレーションで明らかにする

科学分野:

• 生物化学
• 神経科学
• 構造生物学

背景:

• TDP-43タンパク質は,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) と前頭葉変性 (FTLD) の主要な病理的特徴である.
• TDP-43がアミロイド含有物に結合すると,神経変性が生じます.
• 以前の研究では,アミロイド原性核領域 (残留物311−360) と溶液中の螺旋構造が特定されました.

研究 の 目的:

• 集積中のTDP-43 (311-360) の構造変化を明らかにする.
• TDP-43アミロイド形成における液体液相分離 (LLPS) の役割を調査する.
• TDP-43アミロイドの原子レベルの構造を決定する.

主な方法:

• 集積構造を分析するX線微分
• 液体液相分離 (LLPS) を研究するためのチオレドキシン (Trx) 融合タンパク質.
• アミロイドの原子レベルの構造解明のための固体NMR (SSNMR).

主要な成果:

• TDP-43 (311-360) はクロスβ構造を採用しています.
• Trx- fused TDP-43 (311 - 360) のLLPSは,動前の中間段階として観察されました.
• SSNMRはアミロイド構造の5つのβ鎖を明らかにし,主要な残留相互作用 (例えば,W334-Q343) がフィブリルを安定させました.

結論:

• ヘリックスからシートへの構造的変換は,TDP-43の集積に不可欠です.
• LLPSはTDP-43アミロイド形成の中間段階として機能する.
• 特にW334を含む特定の残基間の相互作用は,TDP-43繊維の安定性および誤折り始めに決定的である.