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システインの減少はマウスにおける臓腫瘍フェロプトーシスを誘発する.

Michael A Badgley ^1,2, Daniel M Kremer ^3,4, H Carlo Maurer ^1,2,5

¹Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
²Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
³Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁴Rogel Cancer Center, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
⁵Klinikum rechts der Isar, II, Medizinische Klinik, Technische Universität München, 81675, Munich, Germany.
⁶Gene Expression Laboratory, Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA.
⁷Waitt Advanced Biophotonics Center, Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA.
⁸Michigan Regional Comprehensive Metabolomics Resource Core, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48105, USA.
⁹Departments of Biological Sciences and Chemistry, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
¹⁰Department of Chemical Engineering, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, USA.
¹¹Institute for Cancer Genetics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
¹²Department of Pathology, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
¹³Department of Pathology, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
¹⁴Salvo Therapeutics, San Francisco, CA 94117, USA.
¹⁵Department of Molecular Biosciences, University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, USA.
¹⁶Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
¹⁷Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA. kenolive@columbia.edu.

⁰Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.

Science (New York, N.Y.) +

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2020年4月4日

PubMedで要約を見る

まとめ

臓がん細胞は細胞死経路であるフェロプトーシスを防ぐためにシステインの輸入に依存していますこのインポートを阻害することで,x<sub>C</sub><sup>-</sup>システムを標的とし,腫瘍細胞の死滅を誘発し,管腺癌の成長を止めます.

科学分野

腫瘍学
細胞生物学
生物化学

背景

フェロプトーシスは,脂質反応性酸素種 (ROS) の蓄積によって特徴づけられる制御された細胞死である.
腫瘍性シグナリングは,通常システイン由来代謝物によって抑制されるROSの生成を促進します.
管腺がん (PDAC) は,治療の選択肢が限られている非常に致死性の高い癌です.

研究の目的

PDACにおけるシステムx<sub>C</sub><sup>-</sup>によるシステインインポートの役割を調査する.
ターゲティングシステム x<sub>C</sub><sup>-</sup>がフェロプトーシスを誘発し,PDACの増殖を抑制できるかどうかを判断する.

主な方法

PDACの遺伝子組み換えマウスモデルを使用した.
腫瘍の成長とフェロプトーシスに対するシステムx<sub>C</sub><sup>-</sup>サブユニットの *Slc7a11* の影響を評価した.
PDACモデルにシステインを消耗する酵素であるシストイナーゼを投与した.

主要な成果

PDAC細胞は,システムx<sub>C</sub><sup>-</sup>を通じてシスティンの輸入に重大な依存を示している.
システィンは,PDACにおけるフェロプトーシスを抑制するグルタチオンとコエンザイムAの合成に不可欠です.
*Slc7a11*の削除またはcyst(e) inaseの投与は,腫瘍選択性フェロプトーシスを誘発し,PDACの進行を抑制しました.
これらの発見は,PDACの潜在的な治療戦略を示しています.

結論

システムx<sub>C</sub><sup>-</sup>によるシスタインインポートはPDACの重要な脆弱性である.
この経路をターゲットにすることでフェロプトーシスを誘発し臓がんと闘うことができる