メゼンキマニッシュによる腸内腫瘍形成のパラクリンオーケストレーション

科学分野:

• 胃腸科と肝臓科
• 癌 生物学
• 幹細胞生物学

背景:

• 腸内腫瘍の発症は 幹細胞の競争によって影響される 確率的なプロセスです
• 腸の幹細胞の行動と腫瘍の発症を調節するメゼンキマのマイクロ環境の役割は十分に理解されていません.
• メセンキマ細胞,特に線維芽細胞は腸の幹細胞と密接に関連しています.

研究 の 目的:

• 腸内腫瘍の発症にメゼンキマの微環境が影響するかどうかを調査する.
• 腸内幹細胞と腫瘍の発症の調節に関与する特定のメゼンキマ細胞タイプとシグナル伝達経路を特定する.
• メセンキマニッシュが腫瘍の発生を制御する分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• 腸内メゼンキマ異質性を特徴付けるための単細胞RNA配列解析
• フィブロブラストおよび上皮細胞における特定の遺伝子 (Ptgs2,Ptger4) のインビボ遺伝的除去.
• 細胞間相互作用と信号伝達経路を研究するオルガノイド実験
• マウスとヒトのアデノマにおけるヤップの局所化の分析.

主要な成果:

• プロスタグランジンE2 (PGE2) を産生する稀なペリコリプトルPtgs2発現フィブロブラストを特定した.
• フィブロブラスト特異的なPtgs2の除去により,マウスモデルでの腫瘍発症が防止されました.
• フィブロブラスト由来PGE2は,ヒッポ経路エフェクタ Yap経由でSca-1+リザーブ幹細胞の拡張を促進する.
• 皮質細胞のPtger4を通したPGE2信号は,Yapの活性化,核転移,および転写活動を誘導する.
• Ptger4の皮質特異的消去は腫瘍の開始と幹細胞の再プログラムを阻害しました.
• PGE2- Ptger4シグナリングは,ヒト患者由来オーガノイドの幹細胞機能を調節する.

結論:

• メセンキマニッシュは,パラクリンの信号伝達によって結腸直腸がんの発症を制御する.
• Ptgs2発現する希少な線維芽細胞は,PGE2- Ptger4- Yap軸を通じて腫瘍発現する幹細胞を制御する.
• このシグナリング軸は,散発性大腸がんを予防する薬剤対象です.