グルコーネオゲン酵素PCK1は,脂質生成のためのINSIG1/2をリン酸化する
Daqian Xu1,2, Zheng Wang3, Yan Xia4,5
1Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pancreatic Disease of The First Affiliated Hospital, Institute of Translational Medicine, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China. xudaqian@zju.edu.cn.
Nature
|April 24, 2020
まとめ
ガン細胞の活性化されたAKTはPCK1をリン酸化し,その後SREBPタンパク質を活性化し,脂質生成,腫瘍の成長,および肝細胞癌 (HCC) の不良予後を促します.
科学分野:
- 分子生物学
- 癌 生物学
- 生物化学
背景:
- 癌細胞は増殖のために増加したリポゲネシスに依存し,このプロセスはステロール調節要素結合タンパク質 (SREBPs) によって中央的に調節されます.
- SREBPの活性化は通常,INSIGタンパク質,SCAP,およびエンドプラズマ網内のステロールを含む複合体によって抑制されます.
- この複合体の正確な規制メカニズムは,特に腫瘍性シグナルに関するものは,まだ完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- 肝細胞癌 (HCC) のSREBP活性化と脂質生成の調節における腫瘍性シグナル伝達,特に活性化されたAKTの役割を調査する.
- 活性化されたAKTがINSIG-SCAPの相互作用と,その後のSREBPの活性化に影響を与える分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- ヒト肝細胞癌 (HCC) 細胞とマウスモデルを使用した.
- 特定の抗体と細胞局所化研究を用いてタンパク質のリン酸化現象を調査した.
- INSIGタンパク質とSCAPの相互作用を分析した.
- 評価されたSREBP活性化,リポゲネシス関連の遺伝子転写,細胞増殖,腫瘍発生.
- HCC患者の臨床データと相関する分子発見
主要な成果:
- HCC細胞における活性化されたAKTは,Ser90でフォスフォノールピルベートカルボキナーゼ1 (PCK1) をリン酸化する.
- 酸化したPCK1は,エンドプラズマ網膜に転移し,INSIG1とINSIG2を酸化し,SCAPとの相互作用を阻害する.
- この障害は,SCAP-SREBP複合体のゴルギへの転移,SREBPの活性化,および脂質生成に関連する遺伝子発現の増加につながる.
- PCK1,INSIG1,INSIG2のリン酸化はSREBP1の核蓄積と相関し,HCCの予後が悪いことを予測する.
- この経路の阻害はマウスの腫瘍増殖を抑制した.
結論:
- 腫瘍性AKTシグナリングは,INSIGタンパク質のPCK1依存型リン酸化により,HCCにおけるSREBP媒介の脂質生成を活性化させる.
- この経路はHCCにおける腫瘍細胞増殖と腫瘍発生に不可欠です.
- PCK1のキナーゼ活動は,SREBPの活性化,脂質生成,およびHCCの発達における重要な調節因子として強調されています.
- この経路をターゲットにすることが,HCCの潜在的な治療戦略です.
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