タウ・プレ-mRNAを標的にし,スプライシングに影響を与える小分子の設計,最適化,研究
Jonathan L Chen1, Peiyuan Zhang1, Masahito Abe1
1Department of Chemistry and Neuroscience, The Scripps Research Institute, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, United States.
Journal of the American Chemical Society
|May 5, 2020
まとめ
研究者は,タウ前伝達 RNA (前mRNA) を標的とした小さな分子を設計し,病気に関連するスプライシングを修正しました. これらの化合物は 薬効性や薬剤のような性質を高め 神経変性疾患の新たな治療戦略を提供しています
科学分野:
- 分子生物学
- 神経科学
- 薬物の発見
背景:
- 前伝達 RNA (前mRNA) の代替スプライシングは遺伝子発現に不可欠であり, ~95%のヒト遺伝子がこのプロセスを経てます.
- 神経退行性疾患を含む様々な疾患に異常なスプライシングイベントが関与しています.
- 17染色体 (FTDP-17) とアルツハイマー病に関連したフロントテンポラル認知症とパーキンソン病に関連している.
研究 の 目的:
- 直接タウ前mRNAを標的にする構造特有の小分子を設計し,最適化します.
- 病気に関連したタウ結合の欠陥を修正できる新しい治療薬を開発する.
主な方法:
- タウ前mRNA配列を標的にする小分子による構造設計.
- 鉛化合物を強化するために ヒット拡張とアナログ合成.
- 結合とU1小核リボヌクレオプロテイン (snRNP) ミミクリーアッセイを含むin vitroアッセイ.
- 化学的クロスリンクとプルダウンターゲットプロフィールを用いたセルロースの検証.
- プライマリニューロンを含む細胞系におけるスプライシング補正の評価.
主要な成果:
- タウ前mRNAへの直接結合親和性を持つ鉛の小分子の特定
- 最適化により 薬効性,選択性,薬剤のような性質を持つ化合物が生まれました
- 細胞内のタウ・プレ-mRNAを直接標的にすることが示された.
- 細胞モデルでの疾患関連タウ・プレ-mRNAスプライシングを成功裏に救出しました.
結論:
- 構造特有の小分子は配列から標的RNAまで合理的に設計できます.
- これらの分子の最適化は,活動と物理化学的性質の両方を改善します.
- タウ前mRNAを直接標的にすることは,スプライシング不調に関連した神経変性疾患に対する有望な治療方法である.
