ヒトのダイアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1の構造とメカニズム
Lie Wang1, Hongwu Qian2, Yin Nian1,3
1Verna and Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.
ダイアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1 (DGAT1) は脂肪の吸収と貯蔵に不可欠です. 研究者はその構造を明らかにし 基板結合と触媒作用のための 独特の膜内置室を発見しました
科学分野:
- 生物化学
- 構造生物学
- 分子生物学
背景:
- ダイアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1 (DGAT1) は,食中の脂肪の吸収と貯蔵に不可欠なトリアシルグリセリドを合成します.
- DGAT1は,脂質およびタンパク質アシレーションに関与する膜結合O-アシルトランスフェラーゼ (MBOAT) スーパーファミリーの一部です.
- DGAT1のメカニズムと構造を理解することは,治療対象化に不可欠ですが,現在は限られています.
研究 の 目的:
- ヒトDGAT1の3次元構造を決定する
- DGAT1の基質認識と触媒メカニズムを解明する.
- DGAT1阻害剤の合理的な設計のための構造的基礎を提供すること.
主な方法:
- ヒトDGAT1の構造を決定するために,冷凍電子顕微鏡 (cryo-EM) を用いた.
- 構造はオレオイル-コア基板で複合的に決定された.
- 四次構造 (ダイマーとテトラマー) とN端の相互作用の分析.
主要な成果:
- ヒトDGAT1の冷凍-EM構造は9つのトランスメブランヘリクで構成されたユニークなMBOAT折り目を明らかにします.
- 膜内の保存された空洞の室は,触媒残留物を囲み,異なる基板の入口点を特徴付けています.
- DGAT1は,類似の活性を持つホモジマーまたはホモテトラマーとして機能し,機能にはN端の相互作用が必要です.
結論:
- 決定された構造はDGAT1の膜に埋め込まれた触媒機構について前例のない洞察を提供します.
- 異なる基板チャネルは,基板結合とアシレーションの特定のモードを示唆しています.
- この構造情報は,代謝疾患の標的治療法の開発に不可欠です.
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