トランスクリプトの表現認識アノテーションは,まれな変数の解釈を改善します

科学分野:

• ゲノミクス
• 分子生物学
• バイオ情報学

背景:

• DNA配列の加速は 膨大なヒト遺伝子の多様性を 生み出します
• 希少な遺伝子変異,特に投与量に敏感な遺伝子の 破壊的な変異を解釈することは,大きな課題です.
• mRNAの代替スプライシングは,細胞種間の変異性エクソン発現につながり,変異性の解釈を複雑にする.

研究 の 目的:

• 変数のアイソフォーム表現を定量化するための新しいトランスクリプトレベルのアノテーションメトリックを開発する.
• このメトリックの有用性を評価する.
• 病気の遺伝子の誤って注釈された推定機能喪失 (pLoF) 変異のフィルタリングを改善する.

主な方法:

• ゲノム集積データベース (gnomAD) 内のハプロイン不十分な疾患遺伝子のpLoF変異の手動キュレーション.
• 遺伝子型組織表現 (GTEx) プロジェクトのデータを用いて"トランスクリプト全体で表現された比率"の開発と計算.
• 自閉症スペクトル障害と発達障害のコホートにおける de novo 変異を分析するために表現フィルターを適用する.

主要な成果:

• "トランスクリプト全体で表現された比率"のメトリックは,進化的に保存が弱いと高度なエクソンを区別する.
• 発現ベースのアノテーションは,病原性変異の除去を最小限にしながら,誤ってアノテーションされたpLoF変異の22.8%を選択的にフィルターします.
• 高度に発現するエクソンのpLoF変種は,自閉症スペクトル障害および発達障害の症例において著しく濃縮されます.

結論:

• 開発されたアノテーションメトリックは,アイソフォーム表現データを組み込むことで変数を解釈するための貴重なツールを提供します.
• このアプローチは 希少疾患の遺伝子診断と 複雑な疾患における 希少変異の負荷の分析を 強化します
• アノテーションは迅速で柔軟で一般化可能であり,様々な遺伝子研究における変異の整理と優先順位付けを助けます.