神経保護のためのトランスレーション機能不全に対する潜在的な昼夜効果

科学分野:

• 神経科学
• クロノバイオロジー
• 脳卒中の研究

背景:

• ネズミの脳卒中モデルで成功した神経保護戦略は,ヒトの臨床試験で失敗することが多い.
• 夜行性歯類と昼行性ヒトの間の逆の昼間周期が,この変換のギャップを説明するかもしれない.
• ほとんどのヒトの脳卒中は 活発な昼間の段階で起こります これは夜間のネズミの活動サイクルと対照的です

研究 の 目的:

• 脳卒中の神経保護策の有効性における昼夜相の役割を調査する.
• 歯類とヒトの生理周期の違いが 臨床翻訳における脳卒中治療の失敗に 寄与するかどうかを判断する.
• 脳卒中の実験モデルにおける脳組織の脆弱性と治療反応に対する昼夜リズムの影響を評価する.

主な方法:

• 3つの神経保護剤 (ノルモバリック・ハイパーオキア,α-フェニル-ブチル-テート-ニトロン (αPBN),MK801) をネズミの焦点性脳性缺血モデルで試験した.
• 昼間 (非活性期) と夜間 (活性期) のネズミの脳卒中の治療効果の比較
• レーザー・スペックル画像を用いて 脳のイシュメア・ペニンブラと 細胞死に対するTUNEL染色を評価した.
• シルカディアン型のサイクルの下でマウスのプライマリニューロンの分子メカニズムを調査し,グルタミン酸と反応性酸素種の放出,アポプトティック/ネクロプトティックメディエーターの活性化を評価した.

主要な成果:

• 試験されたすべての神経保護療法では,不活性相のネズミの脳卒中モデルでは心臓発作が減少したが,活性相のモデルでは減少しなかった.
• アクティブ・フェーズのネズミの脳卒中モデルは,狭い不血性半陰影と心臓発作の減少を示した.
• アクティブ・フェーズのニューロンはグルタミン酸と反応性酸素種の放出が少なく,酸素とグルコースの欠乏下でアポプトティック/ネクロプトティック信号が低下した.
• αPBNとMK801は,不活性期ニューロンでのニューロン死亡のみを減少させた.

結論:

• 循環器リズムが脳卒中の実験モデルにおける神経保護療法の有効性に影響を及ぼします.
• 歯類とヒトの生理周期の違いは,脳卒中治療の転化失敗の重要な要因です.
• 脳卒中や他の中枢神経系疾患に対する将来の転移研究では,治療結果に対する昼夜リズムの影響が考慮されなければならない.