リスクローカス11q13.5の遠隔増強剤は,Treg細胞による大腸炎の抑制を促進する
Rabab Nasrallah1, Charlotte J Imianowski2,3, Lara Bossini-Castillo4
1Laboratory of Lymphocyte Signalling and Development, The Babraham Institute, Cambridge, UK.
Nature
|June 6, 2020
まとめ
非コード強化剤の遺伝的変異は,自己免疫性およびアレルギー性疾患に影響する. CD4+ 調節性T細胞の特定の増強剤は,大腸炎を抑制するために重要なLrrc32 (GARP) 発現を制御し,潜在的な治療目標です.
科学分野:
- 遺伝学
- 免疫学
- 分子生物学
背景:
- 非コード調節要素 (強化剤) の遺伝的変異は,複雑な自己免疫性およびアレルギー性疾患と関連しています.
- 多くの疾患に関連した増強剤の機能は,細胞型特異性とインビトロモデリングの研究における課題のために不明のままである.
研究 の 目的:
- 11q13.5の自己免疫性およびアレルギー性疾患リスクロカスにおける特定の増強剤の機能を調査する.
- この増強剤が免疫細胞における遺伝子発現を調節するメカニズムと,疾患の病理学におけるその役割を解明する.
主な方法:
- 共有合成を用いたマウスにおける強化剤の同類体の機能喪失分析.
- CD4+ 調節性T (Treg) 細胞における強化剤の作用を研究した.
- CRISPR活性化 (CRISPRa) を利用して,ヒト細胞の11q13.5の機能的精細マッピングを行いました.
主要な成果:
- CD4+ 調節性T細胞で11q13.5で機能する遠隔増強剤を特定し,大腸炎を抑制するために不可欠です.
- この増強剤は,STAT5とNF-κBを勧誘することによって,Lrrc32 (GARPをコードする) の信号駆動表現を媒介する.
- 増強剤を欠いたマウスはTreg細胞のGARP発現が低下し,大腸炎抑制が低下した.ヒトの増強剤の変種は減少したGARP発現と相関する.
結論:
- 11q13. 5増強剤は,Treg細胞のGARP発現と免疫ホメオスタシスに不可欠であり,自己免疫性およびアレルギー性疾患とのメカニズム的リンクを提供します.
- GARPは,この場所に関連した免疫媒介疾患の潜在的な治療標的として浮上しています.
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