IL-18BPは,分泌される免疫チェックポイントであり,IL-18免疫療法に対する障壁である

科学分野:

• 免疫学
• 癌 生物学
• 治療開発

背景:

• サイトカインは進行した癌に対する確立された免疫療法ですが,有効性と耐容性は限られています.
• 抗腫瘍免疫の強化に寄与するインタールイキン-18 (IL-18) 経路は有望であるが,以前のリコンビネントIL-18療法には臨床的有効性が欠けていた.
• IL - 18結合タンパク質 (IL - 18BP) は,誘致受容体であり,腫瘍において上調され,IL - 18の抗腫瘍活動を阻害する.

研究 の 目的:

• IL-18BPがIL-18免疫療法の有効性を制限する役割を調査する.
• IL-18BP抑制に抵抗する新しいIL-18変種を設計する.
• 臨床前がんモデルにおける この人工 IL-18 の治療の可能性を評価する.

主な方法:

• 誘導進化は,誘導剤に抵抗するIL-18 (DR-18) 変種を作成するために使用されました.
• IL- 18BPの阻害を克服し,シグナル伝達能力を維持するDR- 18の能力を評価した.
• DR-18の抗腫瘍効果はマウス腫瘍モデルで評価され,T細胞集団と自然殺虫細胞の活性が分析されました.

主要な成果:

• 設計されたDR-18は野生型IL-18とは異なり,マウスモデルで強力な抗腫瘍効果を示した.
• DR-18は多機能エフェクタ CD8+ T細胞と拡張した幹型のTCF1+ 前駆体CD8+ T細胞を促進した.
• DR- 18は,消耗したCD8+T細胞 (TOX+) を減少させ,天然キラー細胞の活性を増強し,抗PD- 1療法に抵抗し,MHCクラスIを欠いた腫瘍を効果的に治療しました.

結論:

• IL- 18BPは,IL- 18ベースのがん免疫療法に対する重要な障壁です.
• 偽薬耐性IL-18 (DR-18) は,腫瘍耐性を克服するための有望な治療戦略です.
• IL-18経路は次世代のがん免疫療法を開発する大きな可能性を秘めている.