FLT3停止変異は,FLT3リガンドレベルと自己免疫性甲状腺疾患のリスクを増加させる

Saedis Saevarsdottir^1,2,3,4, Thorunn A Olafsdottir^5,6, Erna V Ivarsdottir^5,7

¹deCODE genetics/Amgen, Reykjavik, Iceland. saedis.saevarsdottir@decode.is.

|June 26, 2020

まとめ

ゲノム全体の研究では,自免疫性甲状腺疾患に関連した99の配列変異が特定され,その中には主要なFLT3変異 (rs76428106-C) も含まれています. この変異はFLT3タンパク質の機能に影響を与え,他の自己免疫疾患や急性骨髄性白血病のリスクを高めます.

科学分野:

遺伝学
免疫学
腫瘍学

背景:

自己免疫性甲状腺疾患 (AITD) は,高い遺伝性を持つ自己免疫性疾患である.
AITDの遺伝的基盤を理解することは,病気のメカニズムと潜在的な治療目標の特定に不可欠です.

研究の目的:

大規模な全ゲノム関連研究を通じて,自己免疫性甲状腺疾患に関連する新しい遺伝子変異を特定する.
他の自己免疫性および血液性悪性腫瘍に対する識別された変種の機能的結果とプレオトロピ的効果を調査する.

主な方法:

アイスランドと英国のバイオバンクから 30,234件の症例と 725,172件のコントロールを含む全ゲノム関連研究 (GWAS) を実施した.
FLT3遺伝子 (rs76428106-C) の鍵となる内部変異の機能的影響を分析するためにRNA配列を解析した.
rs76428106- Cの他の自己免疫疾患と急性骨髄性白血病との関連性を評価した.

主要な成果:

AITDに関連した93の場所での99の配列変異が特定され,84の変異が新たに報告されました.
FLT3 (rs76428106- C) の低頻度の内性変異は,AITDリスクと最も強い関連性を示した (OR=1. 46).
rs76428106- Cは,全身性白血病,リウマチ性関節炎,セリアック病,急性骨髄性白血病とも関連しており,FLT3タンパク質の切り離され,FLT3リガンドのレベルが上昇します.

結論:

FLT3 (rs76428106-C) の予測された機能喪失の生殖系統変異は,AITDや他の自己免疫疾患に寄与する.
FLT3変異のメカニズムには,全長FLT3が減少し,FLT3リガンドが増加し,急性骨髄性白血病の傾向があります.
この研究では,FLT3が自己免疫性および血液学的悪性腫瘍における重要な遺伝因子であると強調しています.

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