哺乳類のNMDA受容体における機能的移行の構造的基礎
Tsung-Han Chou1, Nami Tajima1, Annabel Romero-Hernandez2
1WM Keck Structural Biology Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY 11724, USA.
Cell
|July 2, 2020
まとめ
N-メチル-D-アスパルテート受容体 (NMDARs) の活性化と抑制を理解することは,脳の機能の鍵です. 新しい構造データは,NMDARサブユニットへのリガンド結合がイオンチャネルゲートと競争抑制を制御する方法を明らかにしています.
科学分野:
- 神経科学
- 分子生物学
- 構造生物学
背景:
- グルタミン酸受容体,特にN-メチル-D-アスパルテート受容体 (NMDARs) によって媒介される刺激性神経伝達は,脳の発達と機能に極めて重要です.
- NMDARは,イオンチャネルを活性化するために,グリシンとグルタミン酸を結合するために不可欠なGluN1およびGluN2サブユニットを含むヘテロテトラマーです.
- NMDARの活性化と抑制の正確なメカニズムは,サブユニット固有のリガンド結合によって完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- アクティベーションと阻害中のNMDARの詳細な形状の変化と方向転換を明らかにする.
- 抗体によるサブユニット依存の競争的阻害について,高解像度の構造的洞察を提供すること.
- NMDARの薬理と機能のメカニズムの基礎を明らかにする.
主な方法:
- 4 Å 解像度以上の冷凍電子顕微鏡 (cryo-EM) を使用して,異なるリガンド結合状態の複数の NMDAR 構造を決定する.
- 構成の変化とサブユニット/ドメイン間の方向転換を分析する.
- 構造的発見とアゴニストゲートおよびアタゴニスト抑制の機能的メカニズムを相関させる.
主要な成果:
- NMDARの活性化と抑制の過程で形状の変化と方向転換の詳細なパターンが明らかにされました.
- 異なるリガンド状態の構造は,アゴニストゲーティングおよびサブユニット依存の競争抑制メカニズムを明らかにした.
- アンタゴニストによる活性化と競争的抑制は,リガンド結合ドメインとGluN2サブユニットのトランスメブランドメインを結ぶリンクナーの張力によって制御されていることが示された.
結論:
- この研究は,NMDARの活性化と抑制に関する前例のないメカニズム的な洞察を提供します.
- GluN2リンク器の緊張の役割を理解することは,NMDARの薬理学に関する新しい視点を提供します.
- これらの発見は脳の生理学を理解し 標的型治療法を開発するのに不可欠です
関連する概念動画
Ligand-Gated Ion Channel Receptor: Gating Mechanism
3.5K
Ligand-gated ion channels are transmembrane proteins that play a vital role in intercellular communication and functions of the nervous system. They allow the influx of ions across the membrane once the neurotransmitter binds, allowing the subsequent transmission of electrical excitation across the neurons. Other ligand-gated ion channels, like the γ-aminobutyric acid (GABA) receptor, permit anions like chloride into the cells on the binding of the GABA molecule. Their entry into the cell...
3.5K
Long-term Potentiation
57.8K
Long-term potentiation, or LTP, is one of the ways by which synaptic plasticity—changes in the strength of chemical synapses—can occur in the brain. LTP is the process of synaptic strengthening that occurs over time between pre- and postsynaptic neuronal connections. The synaptic strengthening of LTP works in opposition to the synaptic weakening of long-term depression (LTD) and together are the main mechanisms that underlie learning and memory.
57.8K
Long-term Potentiation
3.2K
Long-term potentiation, or LTP, is one of the ways by which synaptic plasticity—changes in the strength of chemical synapses—can occur in the brain. LTP is the process of synaptic strengthening that occurs over time between pre and postsynaptic neuronal connections. The synaptic strengthening of LTP works in opposition to the synaptic weakening of long-term depression (LTD) and together are the main mechanisms that underlie learning and memory.
Hebbian LTP
LTP can occur when...
Hebbian LTP
LTP can occur when...
3.2K
Ligand-gated Ion Channels
13.7K
Ligand-gated ion channels are transmembrane proteins with a channel for ions to pass through and a binding site for a ligand. The channel opens only when a ligand attaches to the binding site.
Three Subfamilies of Ligand-gated Ion Channels
Ligand-gated ion channels fall into three subfamilies. The 'Cys-loop' includes the nicotinic acetylcholine receptors, γ-aminobutyric acid (GABA), glycine, and 5-hydroxytryptamine receptors. The second one is the 'Pore-loop' channels that...
Three Subfamilies of Ligand-gated Ion Channels
Ligand-gated ion channels fall into three subfamilies. The 'Cys-loop' includes the nicotinic acetylcholine receptors, γ-aminobutyric acid (GABA), glycine, and 5-hydroxytryptamine receptors. The second one is the 'Pore-loop' channels that...
13.7K


