ビート・ホッグ・デュベ症候群の根底にあるのは,基質特異的なmTORC1経路である

科学分野:

• 細胞生物学
• 分子生物学
• 生物化学

背景:

• ラパミシン複合体1 (mTORC1) のメカニズム的標的は,細胞の代謝と成長の中心的調節剤である.
• mTORC1が様々な刺激に反応して,その基質を差別的にリン酸化する方法を理解することは,細胞の信号伝達経路を理解するために極めて重要です.

研究 の 目的:

• mTORC1の酸化の基質特異性を調査する.
• mTORC1基板選択を媒介するRag GTPasesの役割を明らかにする.
• ビート・ホッグ・デュベ症候群における このメカニズムの影響を探る

主な方法:

• mTORC1基質のリン酸化を生物化学的測定を用いて調査した.
• Rag GTPasesとRHEBの遺伝子操作を利用した
• ビート・ホッグ・デュベ症候群の マウスモデルを分析した

主要な成果:

• トランスクリプション因子EB (TFEB) をmTORC1によってRag GTPase依存メカニズムによってリン酸化される基質として特定した.
• mTORC1によるTFEB酸化は,S6Kと4E-BP1のような他の基板とは異なり,RagC/Dに依存しているが,RHEBには無感性であることが示された.
• ビート・ホッグ・デュベ症候群のマウスモデルでは,構成TFEBの活性化が腎臓の異常とmTORC1の過剰活性化を誘発することを示した.
• 罹患した腎臓のTFEBの減少は疾患のフェノタイプを回復させ,mTORC1の活動を正常化させた.

結論:

• Rag GTPasesによって媒介されるmTORC1基板特異性の新しいメカニズム,特にTFEBを発見した.
• このTFEBのリン酸化経路の調節不良は,腎臓のキストや癌を含むBirt- Hogg- Dubé症候群の病原性に関与しています.
• ターゲティングTFEBは,Birt-Hogg-Dubé症候群の治療の可能性を提供します.