治療用抗体のメガモレキュルの設計と合成

Justin A Modica¹, Tsatsral Iderzorig¹, Milan Mrksich¹

¹Northwestern University, Departments of Chemistry and Biomedical Engineering, 2145 Sheridan Road, Evanston, Illinois 60208, United States.

Journal of the American Chemical Society

|July 25, 2020

まとめ

研究者は,細胞および動物モデルでトラストズマブと同等の有効性を実証した,抗HER2抗体の新型メガモレキュルを設計した. 構造的変異は細胞毒性活動に有意な影響を及ぼし,このメガモレキュルのアプローチが多様な抗体ミミクスの可能性を示した.

科学分野:

生物化学
分子生物学
免疫学

背景:

トラストズマブは,HER2を標的にする治療用抗体であり,特定の癌において重要な役割を果たします.
強化された特性を備えた新しい抗体ベースの治療法の開発は継続的な目標です.

研究の目的:

アンチ-HER2抗体のメガモレクルの設計と合成
これらの抗体の生物学的活動と構造的多様性を評価する.

主な方法:

トラストズマブから2つのFabを重鎖変域融合 (クチナーゼまたはSnapTag) で酵素阻害剤と結合させる.
BT474マウス異種移植腫瘍モデルにおける結合率,細胞ベースの測定活性,および有効性の評価.
融合ドメインの異なる方向性を持つ16の双価抗HER2抗体変異体のパネルを準備し,分析する.

主要な成果:

メガモリクルの模倣は,トラストズマブと同様のHER2結合率と細胞ベースの活性を示した.
マウスの異種移植モデルで腫瘍の成長を効果的に止めました
アナログのパネルは様々な細胞毒性活性を示し,構造的な影響を示すより低いアビディティの変種が時にはより強力であった.

結論:

大分子アプローチは,広範な構造的多様性を持つ抗体ミミクを作成するための実行可能な戦略です.
構造的指向は,これらの新しい抗体ミミカーの有効性に大きな影響を与えます.
このアプローチは標的型がん治療の開発に新たな道を開きます

さらに関連する動画