人間のiPSCニューロンのアレル固有のオープンクロマチンは,機能的な疾患変異を明らかにする

科学分野:

• 神経遺伝学
• エピジェノミクス
• 発達神経科学

背景:

• 神経精神疾患の遺伝的危険因子の大半は非コーディングDNAに含まれているため,その機能的影響は不明である.
• 増強剤のような調節性DNA要素は,しばしば開いたクロマチンの領域に存在します.
• 神経発達中のクロマチンのアクセシビリティの変化は,疾患リスクの変数によって影響される可能性があります.

研究 の 目的:

• 神経精神疾患のリスク変異が人間の神経発達中のクロマチンのアクセシビリティに影響するかどうかを調査する.
• iPSC由来ニューロンにおけるアレル特異のオープンクロマチン (ASoC) を用いて非コーディングリスク変異の機能的メカニズムを特定する.

主な方法:

• 人間の誘発性多能幹細胞 (iPSC) に由来するニューロンを利用して,早期の脳発達をモデル化した.
• これらのニューロンモデルでアレル特異のオープンクロマチン (ASoC) を示す何千もの遺伝的変異を特定した.
• ASoCs,転写因子結合,遺伝子増強剤,およびクロマチンの接触との関係を分析した.

主要な成果:

• 何千ものニューロンのASoCを発見し, 微分クロマチンのアクセシビリティを示しています.
• ASoCは,転写因子結合によって影響を受け,脳遺伝子増強剤と発現量的な特征局部 (eQTL) で濃縮されていることが判明した.
• 機能性統合失調症のリスクを含む神経精神疾患のリスク変異に対して ASoCsはクロマチン接触を通じて遠隔遺伝子を結合し,強化されていることが示された.

結論:

• アレル固有のオープンクロマチン (ASoC) は,神経精神疾患のリスク変異をコードしないための重要な機能的メカニズムを表します.
• このアプローチは 脳の障害に関係する因果的な変異や遺伝子を 特定するための強力な枠組みを提供します
• 神経発達におけるASoCの理解は,神経精神疾患の遺伝的構造を解読するために重要です.