SARSコロナウイルス2のスパイクタンパク質への結合を最適化するために,ヒトのACE2を設計

科学分野:

• ウイルス学
• 構造生物学
• 薬物の発見

背景:

• 深刻な急性呼吸器症候群のコロナウイルス2型 (SARS-CoV-2) は,そのスパイク (S) タンパク質を利用して,宿主細胞に血管新生変換酵素2型 (ACE2) を結合させ,ウイルスの侵入を開始する.
• 溶性ACE2は,ウイルスを隔離することによってSARS-CoV-2感染を中和させるための治療の誘導体として調査されています.
• ACE2- Sタンパク質の相互作用を理解することは,効果的な抗ウイルス戦略の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• SARS-CoV-2のスパイク (S) タンパク質への結合を強化するACE2の変異を特定する.
• 潜在的治療用途のために 高親和のACE2誘致受容体を設計する.
• エンジニアリングされたACE2変種の中和能力と特性を評価する.

主な方法:

• 深層変異は,ACE2タンパク質全体の変異を体系的に探求するために使用されました.
• ACE2-Sタンパク質の結合親和性に対する変異効果の分析.
• 安定した2次元のACE2の設計と特徴付け
• SARS-CoV-2およびSARS-CoV-1に対するインビトロ中和検査.

主要な成果:

• N90- 糖化モチーフと埋められた部位を含む相互作用表面全体で,ACE2の結合を強化する変異が特定されました.
• エンジニアリングされたACE2変種は,単一クローン抗体と同等の結合親和性を達成した.
• 安定した二重型ACE2変種は,SARS-CoV-2とSARS-CoV-1のインビトロ中和を強力に示した.
• エンジニアリングされた受容体は,原生ACE2との触媒活性と構造的類似性を保持し,ウイルスの脱出を最小限に抑えることができた.

結論:

• ACE2の突然変異は,SARS-CoV-2 Sタンパク質との相互作用の詳細な理解を提供します.
• 高アフィニティの ACE2 誘致受容体は設計され,抗体ベースの治療法と競合することができます.
• エンジニアリングされたACE2変種は,SARS-CoV-2および潜在的に他のコロナウイルスを中和するための有望な治療戦略を表しています.