骨髄細胞におけるC9orf72は,STING誘発の炎症を抑制する
Madelyn E McCauley1,2, Jacqueline Gire O'Rourke1,2, Alberto Yáñez3,4
1Center for Neural Science and Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA.
Nature
|August 21, 2020
まとめ
骨髄細胞におけるC9orf72の喪失は,STING-インターフェロン経路を過度に活性化することによって,ALS/FTDの炎症を引き起こす. C9-ALS/FTD患者のこの経路を抑制すると,疾患の症状が軽減される可能性があります.
科学分野:
- 神経免疫学
- 神経変異の遺伝学
- 生まれつきの免疫
背景:
- アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) とフロントテンポラル認知症 (FTD) は遺伝的起源を共有し,C9orf72の再発が家族型 (C9-ALS/FTD) の最も一般的な原因である.
- ALSとFTDの患者ではしばしば自己免疫疾患が観察されるが,その根本的なメカニズムは不明である.
- C9-ALS/FTDにおけるC9orf72タンパク質濃度の低下は,RNAとダイペプチドの蓄積と関連している.
研究 の 目的:
- C9-ALS/FTDにおける免疫不調に関するミエロイド細胞におけるC9orf72の役割を調査する.
- C9-ALS/FTDの病原性におけるSTING-インターフェロン経路の関与を調査する.
- C9-ALS/FTDの潜在的治療標的を特定する.
主な方法:
- C9orf72のノックアウトマウスモデル (C9orf72-/-) と部分的なC9orf72欠乏症のマウスを使用した.
- I型インターフェロン反応を中心に免疫細胞の活性化,特にデンドリット細胞と骨髄細胞を分析した.
- STING (インターフェロン遺伝子の刺激器) 経路を調査し,STINGの分解と炎症におけるその役割を調査した.
- C9型ALS/FTDと散発性ALS/FTDの患者から採取したサンプル (マクロファージ,血液,脳組織)
- 臨床前モデルと患者由来細胞でSTING阻害剤の有効性を試験した.
主要な成果:
- 完全にノックアウトされたマウスで観察された炎症性フェノタイプを再現した骨髄細胞におけるC9orf72の損失のみ.
- C9orf72- / - 骨髄細胞は,特にSTING活性化剤に対する過剰反応を示した.
- C9orf72- / - 骨髄細胞では,STINGの自己解体分解の障害が確認された.
- C9orf72- / - マウスの炎症と縮を抑制し,C9- ALS / FTD患者のサンプルでI型インターフェロンシグネチャーを抑制しました.
- C9orf72欠乏症のマウスは,実験における自己免疫性脳炎に対する感受性の増加を示した.
結論:
- C9 - ALS/ FTD患者のC9orf72濃度の低下は,STING媒介型I型インターフェロン誘導と炎症によって特徴づけられる免疫フェノタイプの変化につながります.
- STING-インターフェロンの経路はC9-ALS/FTDにおける神経炎症の重要な要因である.
- STING経路を阻害剤で標的にすることは,C9-ALS/FTDの有望な治療戦略です.
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