生まれながらの免疫タンパク質IFITM3は,アルツハイマー病におけるγ-分泌酶を調節する
Ji-Yeun Hur1, Georgia R Frost1,2, Xianzhong Wu1
1Chemical Biology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
Nature
|September 4, 2020
まとめ
神経炎症は,インターフェロン誘発型トランスメブランタンパク質3 (IFITM3) を上調することで,アルツハイマー病のリスクを高めます. このタンパク質はガンマ分泌酵素の活性を調節し,免疫活性化と疾患の進行を結びつけることで,アミロイドベータの産生を促進します.
科学分野:
- 神経免疫学
- 分子神経科学
- アルツハイマー病の発生
背景:
- 生まれつきの免疫はアルツハイマー病 (AD) と関連しています.
- アミロイドβ (Aβ) 産生に対する免疫活性化の影響は不明である.
- アルツハイマー病における 炎症の役割を理解することは 治療の開発に不可欠です
研究 の 目的:
- アルツハイマー病における神経炎症とアミロイドβの産生を結びつけるメカニズムを特定する.
- ガンマ分泌酵素活性とAβ生成におけるインターフェロン誘発型トランスメブランタンパク質3 (IFITM3) の役割を調査する.
- 炎症性サイトカインとAβ増産の間の分子結合を確立する.
主な方法:
- ガンマ分泌調節タンパク質としてIFITM3を特定した.
- 炎症性サイトカインがニューロンとアストロサイトにおけるIFITM3発現に及ぼす影響を研究した.
- IFITM3のガンマ分泌酵素への結合とガンマ分泌酵素の活性への影響を評価した.
- IFITM3発現とアミロイドプラーク形成を研究するために,老化および家族性ADマウスモデル (5xFAD) を利用した.
- ヒトの遅発性AD患者サンプルでIFITM3タンパク質レベルとガンマ分泌酵素の活性を分析した.
主要な成果:
- 炎症性サイトカインはニューロンおよびアストロサイトIFITM3発現を誘導する.
- IFITM3はガンマ分泌酵素に結合し,その活性を向上させ,Aβの産生を増加させます.
- IFITM3の発現は高齢化とともに,家族性ADマウスモデルで増加する.
- IFITM3 ノックアウトは5xFADマウスにおけるガンマ分泌酵素の活性とアミロイドプラーク形成を減少させる.
- 人間のADサンプルではIFITM3と相関するガンマ分泌酵素の活性が上昇している.
結論:
- IFITM3は神経炎症とベータアミロイドの産生を結びつける重要な媒介です.
- IFITM3による神経炎症によってガンマ分泌酵素の活性が調節される.
- この経路は アルツハイマー病のリスクと進行に寄与する 新しいメカニズムを表しています
