次世代のバンコマイシン全合成
Maxwell J Moore1, Shiwei Qu1, Ceheng Tan1
1Department of Chemistry and Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States.
Journal of the American Chemical Society
|September 5, 2020
まとめ
バンコマイシンの新しい19段階の全合成は,改造されたアナログへのスケーラブルな経路を提供します. この方法は,新しいヴァンコマイシン誘導体の生成を可能にすることで,耐性メカニズムを克服します.
科学分野:
- 有機化学
- 薬剤化学
- 合成化学
背景:
- バンコミシンは,深刻なグラム陽性細菌感染症の治療に不可欠な抗生物質です.
- バンコミシン耐性細菌の出現は,新しい治療薬の開発を必要とする.
- バンコマイシンとその類似体の全合成は,構造-活性関係の研究と薬剤発見に不可欠です.
研究 の 目的:
- バンコミシンアグリコンの 効率の良い全合成を開発する
- ポケット改造バンコマイシン アナログを生成するためのスケーラブルな合成経路を確立する.
- バンコミシン耐性を標的とする新しい抗生物質の作成を容易にする.
主な方法:
- アミノ酸サブユニットからバンコマイシンアグリコンの17段階の合成.
- 運動的に制御されたアトロピゾメリズムによるダイアステレオ選択的導入
- ビアリル軸形成のためのリガンド制御されたアトロポセレクティブミヤウラボリレーション-スズキ結合.
- スケーラブルマクロラクタマイゼーションと室温SNArサイクライゼーションのリング閉塞.
- グループフリー酵素のグリコシレーションを 保護する
主要な成果:
- バンコミシンアグリコンの17段階の合成が達成され,高ダイアステレオ選択性 (AB軸では20:1dR,マクロラクタマイゼーションでは30:1dR) が認められた.
- SNArサイクルを用いた効率的な連続的なCD (8:1 dr) とDE (14:1 dr) リング閉塞.
- ヴァンコマイシンの全合成は19段階であり, 2段階の酵素によるグリコシル化も含まれます.
- ヴァンコマイシン類の大規模合成のための実行可能な戦略を示した.
結論:
- 開発された合成経路は,バンコマイシンおよびその類似体を生産するために効率的でスケーラブルです.
- このアプローチにより,抗生物質耐性に対抗するために,変異したヴァンコマイシン誘導体の合成が可能になります.
- この戦略は,耐性病原体を標的とする次世代抗生物質の開発への道を開きます.
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