T細胞活性化のV領域Ig抑制剤のための小分子リガンドの発見と最適化 (VISTA)
Moustafa T Gabr1,2, Sanjiv S Gambhir1,2,3
1Bio-X Program and Molecular Imaging Program at Stanford (MIPS), Stanford University, Stanford, California 94305, United States.
Journal of the American Chemical Society
|September 7, 2020
まとめ
研究者らはVISTAの免疫チェックポイントを 標的とした最初の小さな分子であるNSC622608を発見しました この分子は腫瘍に対する T細胞の活性化を促進し 新しいがん免疫療法への道を開きます
科学分野:
- 免疫学
- 薬理学について
- 構造生物学
背景:
- T細胞活性化のV領域Ig抑制剤 (VISTA) は,T細胞媒介による抗腫瘍反応を抑制する重要な免疫チェックポイントタンパク質です.
- 免疫チェックポイントをターゲットにすることは 癌の免疫療法の有望な戦略です
研究 の 目的:
- VISTA用の小分子リガンドを特定し,特徴づけること
- 小分子とVISTAの結合相互作用を明らかにする.
- ガン治療のための潜在的な免疫調節剤としてVISTAを標的とする小分子を開発する.
主な方法:
- フォースター共鳴エネルギー転送 (FRET) を使用した高通量スクリーニングで,VISTAリガンドを特定します.
- 飽和移転差 結合部位と相互作用を決定するための核磁気共振 (STD NMR) と分子モデリング.
- 重要な相互作用する残留物を特定するためにVISTA単点変異体に対するスクリーニング.
- 鉛化合物のT細胞活性化に対する機能的効果を評価する in vitro 試験.
主要な成果:
- NSC622608はVISTAの最初の小分子リガンドとして特定されました.
- STD NMRと分子モデリングは,潜在的な結合部位と重要な相互作用する残留物を明らかにした.
- 構造的な最適化により,亜微細のVISTA結合親和性を有する鉛化合物が得られました.
- 鉛化合物はVISTA信号伝達を阻害し,VISTA発現する癌細胞の存在下でT細胞の増殖を促進し,T細胞の活性化を回復させた.
結論:
- NSC622608の発見と,その後の最適化は,VISTAをターゲットにする新しい小分子アプローチを提供します.
- これらの発見は,がんの免疫療法およびイメージングプローブとしてのVISTA標的小分子の将来の開発を可能にします.
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