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ピコモラ型SARS-CoV-2ミニタンパク質阻害剤の新規設計
Longxing Cao1,2, Inna Goreshnik1,2, Brian Coventry1,2,3
1Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
Science (New York, N.Y.)
|September 10, 2020
まとめ
研究者はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2受容体の相互作用を標的とした新しいタンパク質阻害剤を設計した. これらの強力なミニバインダーはウイルス感染を効果的に阻止し,COVID-19に対する有望な新しい治療戦略を提供しました.
科学分野:
- 生物化学
- ウイルス学
- 薬物の発見
背景:
- SARS-CoV-2のスパイクタンパク質とACE2の相互作用は,ウイルスの侵入に極めて重要です.
- この相互作用をターゲットにすることは,COVID-19に対する重要な治療戦略です.
研究 の 目的:
- SARS-CoV-2のスパイク-ACE2相互作用を標的とした新しいタンパク質阻害剤を設計する.
- 結合親和性,折り畳み,安定性を最適化するためです.
主な方法:
- ACE2ヘリクスの周りのエスカフォールドの構築とスパイクRBDに対するドッキングを含む,新しい設計アプローチを使用しました.
- 標的結合とタンパク質の安定性を高めるために設計されたアミノ酸配列.
- 結合親和性アッセイ,細胞ベースの感染阻害,冷凍電子顕微鏡による有効性の検証.
主要な成果:
- 設計された10の阻害剤は,SARS-CoV-2 RBDに強力な結合を示し,100 pMから10 nMまでの親和性を示した.
- 阻害剤はVero E6細胞におけるSARS-CoV-2感染を効果的に阻害し,IC50値は24 pM以下であった.
- 最も強力な阻害剤である56および64残基タンパク質は,IC50値が0. 16ng/mLで,冷凍-EMによる計算モデルと優れた構造的一致を示した.
結論:
- SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に対する新しい結合モードを持つ超安定ミニバインダーを開発した.
- これらのミニバインダーは,SARS-CoV-2に対する新しい治療薬の開発の有望な出発点を表しています.
- この研究は,強力な抗ウイルス剤を作るための,デノボのタンパク質設計の有効性を強調しています.
