心不全の治療目標として,幅対長における肌細胞成長を決定するシグナルソーム調節血清反応因子のリン酸化

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子心臓科
• エピジェネティクス

背景:

• 圧力と体積の過負荷に関連した 集中的および特異的な心縮は 心不全のリスクを増加させる.
• これらの型には心筋細胞の非対称な成長 (幅対長) が含まれる.
• この非対称な成長を制御するメカニズムは十分に理解されず 治療開発を妨げています

研究 の 目的:

• 病的な心筋細胞増殖を制御する分子機構を解明する.
• 心不全の予防や治療のための潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• 成人ラットのプライマリ心室筋細胞,マウスのアデノ関連ウイルス (AAV) 媒介遺伝子配送,およびヒトの組織サンプルを使用した.
• 配列と精密核ランオン配列を用いたクロマチンの免疫降水法で,転写調節を定義した.
• SRFのリン酸化と関連するシグナル伝達経路の役割を調査した.

主要な成果:

• SRF (血清応答因子) のリン酸化が,ミオサイトの幅対長成長の主要な調節因子として特定され,表遺伝子学的スイッチとして作用した.
• mAKAPβによって組織されたRSK3とPP2Aが,SRFのリン酸化を双方向的に調節することを発見した.
• AAV媒介遺伝子療法によるRSK3またはPP2Aシグナル伝達を阻害することで,不良な心臓リモデリングを予防し,臨床前モデルで機能を改善することが示された.
• 治療の可能性を示唆するSRFの酸化の減少が観察された.

結論:

• mAKAPβ調節されたSRFリン酸化を含む新しい分子スイッチは,病理的ストレスに反応する心筋細胞形態の変化を制御する.
• この経路を標的としたAAVベースの遺伝子治療は,心不全治療の有望なトランスレーション戦略です.