TDP-43は,ALSにおけるcGAS/STINGを活性化するためにmPTP経由でミトコンドリアDNAの放出を誘発する

Chien-Hsiung Yu¹, Sophia Davidson¹, Cassandra R Harapas¹

¹Inflammation Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, VIC 3052, Australia; Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia.

Cell

|October 8, 2020

まとめ

ALSにおける細胞質TDP-43は,ミトコンドリアDNAの放出とcGAS- STINGの活性化によって炎症を誘発する. この経路を阻害すると神経炎症が減り ALSの治療対象となる可能性があります

科学分野:

神経科学
免疫学
遺伝学

背景:

細胞質のTDP-43の蓄積は,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) の特徴である.
この病理は核因子 κB (NF-κB) とタイプIインターフェロン (IFN) 経路を含む神経炎症に関連しています.

研究の目的:

ALSにおけるTDP-43に関連した神経炎症における細胞質DNAセンササイクルグアノシンモノフォスファート (GMP) -AMP合成酵素 (cGAS) の役割を調査する.
ALSにおけるcGAS-STING経路を標的とした治療の可能性を調査する.

主な方法:

誘発性多能幹細胞 (iPSC) 派生モーターニューロンとTDP-43変異マウスモデルを使用した.
cGASとSTINGの薬理学的抑制と遺伝的消去の効果を調査した.
測定されたNF-κBとタイプI IFN経路の活性化
ALS患者の脊髄サンプルをcGASシグナルメタボリートに分析した.

主要な成果:

ミトコンドリアのTDP-43の侵入によりDNAが放出され,cGAS-STING経路が活性化されます.
cGAS/STINGの抑制または消去は,細胞および動物モデルにおけるNF-κBおよびタイプI IFNのアップレギュレーションを防止しました.
cGAS代謝物であるcGAMPの値上昇は,ALS患者の脊髄で確認された.

結論:

ミトコンドリアDNAの放出と,その後のcGAS/STINGの活性化が,ALSにおけるTDP-43関連病理学的要因である.
cGAS-STING経路はALS治療において有望な治療目標です

キーワード:

ALS について IFN について NF-κB についてスティング TDP-43 について cGAMP cGAS について mPTP についてミトコンドリア神経変性

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