タンパク質の選択的ターゲティングのためのシステイン指向のストレインされた電離体としてのバイクロブタン炭酸アミド
Keisuke Tokunaga1, Mami Sato1, Keiko Kuwata2
1Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan.
Journal of the American Chemical Society
|October 13, 2020
まとめ
研究者らは,新しいチオール反応性電化物として,ビサイクロ[1.1.0]ブタン (BCB) 炭酸アミドを開発した. これらの化合物は選択的なタンパク質阻害を可能にし,ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) のような標的型共性阻害剤を開発するための新しいツールを提供します.
科学分野:
- 薬剤化学
- 化学生物学
- 薬物の発見
背景:
- 結合阻害剤を開発するには,制御された反応性を持つ電ophilesが必要です.
- アクリルアミドのような既存の電ophilesは,選択性およびオフターゲットの効果に制限がある可能性があります.
研究 の 目的:
- ビサイクロ[1.1.0]ブタン (BCB) カーボキシルアミドを,チオール反応性電粒子の新種として導入する.
- 標的タンパク質,特にブルートンチロシンキナーゼ (BTK) に対する選択的共性阻害剤の開発におけるその反応性と有用性を評価する.
主な方法:
- 多種多様なBCBアミドの簡素化合成
- 中性水中のシステインチオールとの化学選択反応を調査した.
- BTKを標的としたBCBアミドベースの共性リガンドを開発し,試験した.
- 選択性評価のために,インゲル活性に基づくタンパク質プロファイリングと質量スペクトロメトリに基づく化学プロテオミクスを利用した.
主要な成果:
- BCBアミドは,システインチオールとストレスの誘発による核性添加を示し,アクリラミドよりも遅いので,制御された反応性を可能にします.
- 選択的共性BTK阻害剤は,BCBアミドの特性を最適化することによって成功裏に開発されました.
- ヒト細胞におけるミカエル受容体探査と比較して,BCBアミド探査はBTKに対するより高い標的選択性を示した.
- 異なる電化クラスを持つ探査機では,異なるオフターゲットプロファイルが観察されました.
結論:
- BCBカルボキシルアミドは,タンパク質改変のための調節可能な反応性を持つ新種の電ophilesを表します.
- 独特の反応性プロフィールは,高度に選択的な共性抑制剤の開発を容易にする.
- BCBアミドを組み込むことは,望ましいプロテオーム全体の反応性プロファイルを持つ共性阻害剤を設計するためのツールキットを拡張します.
