GATOR-Rag GTPase経路は,リソソーム由来アミノ酸によるmTORC1の活性化を阻害する

科学分野:

• 細胞生物学
• 分子生物学
• 生物化学

背景:

• ラパミシン複合体1 (mTORC1) のメカニズム的標的は,細胞成長の重要なレギュラーであり,栄養素の可用性をアナボリックプロセスと統合する.
• mTORC1の活性化は,通常,GATOR-Rag GTPase経路を通じた十分な細胞外アミノ酸への反応として発生する.
• アミノ酸がmTORC1に分解するシグナリングは,まだ完全には解明されていません.

研究 の 目的:

• タンパク質分解から得られたアミノ酸がmTORC1を活性化するメカニズムを解明する.
• mTORC1の活性化のためのアミノ酸の供給における腫瘍性Ras誘発のマクロピノサイトーズの役割を調査する.
• この活性化経路が正規のGATOR-Rag GTPaseシグナル伝達に依存しているかどうかを判断する.

主な方法:

• 腫瘍性Ras発現の細胞培養モデルを用いてマクロピノサイトーシスを誘導した.
• mTORC1の活性を測定するために生化学的測定法を使用した.
• 遺伝子と薬理学的アプローチを用いてHOPS複合体とGATOR-Rag経路の構成要素の関与を調査した.

主要な成果:

• 腫瘍性Ras誘発マクロピノサイトーシスのアミノ酸がmTORC1を活性化する新しい経路を特定した.
• この活性化はGATOR-Rag GTPase経路とは独立していることが示されました.
• このmTORC1刺激にはHOPS複合体が不可欠であることが示された.
• GATOR-Rag GTPase経路によるこの経路の負の調節が明らかにされました.

結論:

• 異なるアミノ酸源は,mTORC1を別々の,しかし調整された信号経路で活性化します.
• 腫瘍性マクロピノサイトーシスは,mTORC1の活性化にRag GTPaseから独立した経路を提供する.
• これらの発見は,栄養素の可用性に対する反応として,末期内細胞器官におけるmTORC1の複雑な調節を強調しています.