CNS-ネイティブ・ミエロイド細胞は,Cxcl10を通じた脳転移のニッチにおける免疫抑制を推進する
Ian H Guldner1, Qingfei Wang1, Lin Yang2
1Department of Biological Sciences, College of Science, University of Notre Dame, Notre Dame, IN 46556, USA; Mike and Josie Harper Cancer Research Institute, University of Notre Dame, South Bend, IN 46617, USA.
Cell
|October 28, 2020
まとめ
中枢神経系原生髄膜細胞 (CNS- myeloids) のCx3cr1の喪失は,免疫抑制ニッチを作り出すことで脳転移 (br- met) を促進する. これは,br-metの増殖を促進するCxcl10媒介のサイクルを含みます.
科学分野:
- 神経免疫学
- 癌 生物学
- 単細胞オミックス
背景:
- 脳転移 (br-met) は脳内のユニークな免疫ニッチで起こります.
- 中枢神経系固有の骨髄細胞 (CNS- myeloid cells) と骨髄由来骨髄細胞 (BMDMs) は,脳の免疫を調節するために相互作用する.
- br-metの成長におけるミエロイドサブセットの特定の役割と異質性は不明である.
研究 の 目的:
- br-met ニッチにおけるCNS-ミエロイドとBMDMサブセットの現象的異質性と機能的役割を解明する.
- 骨髄細胞媒介による br-met 増殖の制御を促す主要な分子機構を特定する.
主な方法:
- 複数の単細胞解析を用いて,Br-METニッシュにおける骨髄細胞群を研究した.
- 遺伝子操作 (Cx3cr1 ノックアウト) と薬理学的介入 (Cxcl10 中和,VISTA/ PD- L1 阻害) を使って,機能的な役割を調べた.
主要な成果:
- CNS- myeloids, Ccr2+ BMDMsではなく, br- metの増殖を促した.
- CNS- myeloidにおけるCx3cr1のダウンレギュレーションは,br- metの発生率,インターフェロン応答,およびCxcl10のアップレギュレーションを増加させた.
- Cxcl10 中和はbr- metを減少させ,rCxcl10はbr- metを増加させ,VISTA+ PD- L1+ CNS- myeloidを誘導した.
- VISTAとPD- L1のシグナリングを阻害すると,免疫抑制と br- metの負荷が低下します.
結論:
- CNS-ミエロイドのCx3cr1の喪失は,Cxcl10主導のフィードバックループを開始し,br-metを誘導する免疫抑制環境を促進します.
- Cxcl10- VISTA- PD- L1軸をターゲットにすることは,脳転移の管理のための潜在的な治療戦略を提供します.
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