In vivo Perturb-Seqは,自閉症リスク遺伝子に関連した神経および膠質異常を明らかにする
Xin Jin1,2,3,4, Sean K Simmons3,5,6, Amy Guo3
1Society of Fellows, Harvard University, Cambridge, MA, USA. xinjin@fas.harvard.edu aregev@broadinstitute.org zhang@broadinstitute.org paola_arlotta@harvard.edu.
Science (New York, N.Y.)
|November 27, 2020
まとめ
科学者はPerturb-Seqをインビヴォで35の自閉症スペクトル障害/神経発達遅延 (ASD/ND) リスク遺伝子を研究するために使用した. このアプローチは,発達中のマウスの脳における変異によって影響を受けた保存された遺伝子モジュールと細胞タイプを特定しました.
科学分野:
- 発達神経科学
- 遺伝学とゲノミクス
- 神経発達障害の研究
背景:
- ヒトの遺伝子研究により,多くの自閉症スペクトル障害/神経発達遅延 (ASD/ND) リスク遺伝子が特定されていますが,その機能的特徴は依然として重要な課題です.
- これらのリスク遺伝子の 機能的影響を理解することは ASD/NDの複雑な病因を解読するのに 極めて重要です
研究 の 目的:
- 35のASD/ND de novo機能喪失リスク遺伝子の機能的評価のために,スケーラブルな遺伝子スクリーニングアプローチ,in vivo Perturb-Seqを適用する.
- 発達中の哺乳類の脳におけるこれらのリスク遺伝子の影響を受けた細胞型特異性および保存された遺伝子発現モジュールを特定する.
主な方法:
- CRISPR-Cas9を用いて,胎児期のマウスの発達中のASD/NDリスク遺伝子にフレームシフト変異を導入した.
- 生後脳細胞の単細胞RNA配列解析 (scRNA-seq) を用いて,遺伝的混乱の影響を分析した.
- 哺乳類の脳における in vivo 機能的ゲノミクスのスケーラブルなスクリーニングプラットフォームを開発した.
主要な成果:
- ASD/NDリスク遺伝子による神経細胞と膠質細胞の両方の特定された細胞型遺伝子モジュール.
- ASD/NDリスク遺伝子変異のコホートで進化的に保存された遺伝子モジュールと影響を受けた細胞タイプを発見した.
- 異なるASD/NDリスク遺伝子のセットに関連した再発性細胞効果が示された.
結論:
- In vivo Perturb-Seqは,発達中の生物の多数の疾患リスク遺伝子の機能的尋問のための効果的なスケーラブルなアプローチです.
- この研究は,ASD/NDリスク遺伝子が影響する保存された細胞メカニズムと細胞タイプを明らかにし,神経発達障害の病原性についての洞察を提供します.
- この方法論は,多様な遺伝子変異が発達中の細胞状態にどのように影響するかを調査することを容易にする.
