抗癌薬候補によるヒトモノカルボキシラートトランスポーター1の阻害
Nan Wang1, Xin Jiang2, Shuo Zhang1
1State Key Laboratory of Membrane Biology, Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
陽子結合モノカルボキシラートトランスポーター (MCT) は細胞代謝と癌の成長に不可欠です. この研究は,乳酸またはがん薬阻害剤に結合するMCT1の構造を明らかにし,輸送機構を明らかにし,薬の開発を支援します.
科学分野:
- 構造生物学
- 分子生物学
- 生物化学
背景:
- 陽子結合モノカルボキシラートトランスポーター (MCT) は,必須代謝物質の輸送を媒介する.
- MCTは様々な癌で上位調節され 治療対象となります
- バシギン2はMCT1機能のチャペロンとして機能する.
研究 の 目的:
- 基板と阻害剤との複合体におけるヒトMCT1の冷凍-EM構造を決定する.
- MCTの基板結合と輸送メカニズムを明らかにする.
- MCTを標的とした抗癌薬の作用を 理解する.
主な方法:
- ヒトのMCT1構造を3.0~3.3 Åの解像度で解明するための冷凍電子顕微鏡 (冷凍EM).
- 構造的な洞察に基づく生化学的分析
- 乳酸,BAY-8002,AZD3965,および7ACC2による抑制試験
主要な成果:
- 人間のMCT1の5つの冷凍-EM構造が得られ,外開きと内開き構造が明らかになった.
- MCT1は,乳酸,BAY-8002,AZD3965と類似した外向き開かれた状態を採用する.
- 7ACC2阻害剤またはプロトン結合残留物Asp309が中和されたとき,内側開かれた状態が観察されました.
- 構造的および生化学的データにより,MCTの基板輸送および薬物阻害メカニズムが明らかになった.
結論:
- この研究は,MCTの機能と抑制を理解するための構造的枠組みを提供します.
- MCT1阻害剤の相互作用に関する洞察は,新しい抗がん治療法の開発を導く.
- MCT1とMCT4におけるサブタイプ特有の薬剤感受性の決定因子 (AZD3965) が特定されました.
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