G3BPは,TSC複合体をリソソームに結合し,mTORC1のシグナリングを抑制する
Mirja Tamara Prentzell1, Ulrike Rehbein2, Marti Cadena Sandoval3
1Brain Cancer Metabolism Group, German Consortium of Translational Cancer Research (DKTK) & German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg 69120, Germany; Department of Pediatrics, Section Systems Medicine of Metabolism and Signaling, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen 9700 RB, The Netherlands; Department of Bioinformatics and Molecular Genetics (Faculty of Biology), University of Freiburg, Freiburg 79104, Germany; Spemann Graduate School of Biology and Medicine (SGBM), University of Freiburg, Freiburg 79104, Germany.
Ras GTPase活性化タンパク質結合タンパク質 (G3BPs) は,結節性硬化症複合体 (TSC) をリソソームに固定し,mTORC1のシグナリングを調節する. G3BP1の欠乏は,G3BPを強調して,がん細胞の運動性と神経細胞の発達に影響する.
科学分野:
- 細胞生物学
- 分子生物学
- 生物化学
背景:
- Ras GTPase活性化タンパク質結合タンパク質1と2 (G3BP1とG3BP2) は,ストレス粒子の主要な成分として知られています.
- 結核性硬化症複合体 (TSC) とラパミシン複合体1 (mTORC1) 経路のメカニズム的標的は,細胞の成長と代謝の重要な調節因子である.
研究 の 目的:
- G3BPの役割は ストレス・グラニュルを超えて調査する.
- G3BPsとTSC-mTORC1経路の相互作用を決定する.
主な方法:
- 免疫光顕微鏡で,G3BPをリソソームで局所化する.
- TSC-mTORC1のシグナリングを評価するための生化学分析
- 遺伝子操作 (G3BP1欠乏症,G3bp1阻害) 細胞系とゼブラフィッシュモデルで
主要な成果:
- G3BPは,ライソソームの細胞質表面に局所する.
- G3BPはTSC複合体をリソソームに無余分に固定し,アミノ酸とインスリン誘発のmTORC1活性化を抑制する.
- G3BP1欠乏は,mTORC1の過剰活性化現象,乳がん細胞の運動性の増加,および患者への不良結果につながる.
- ゼブラフィッシュのG3bp1阻害は,発達と機能のニューロン欠損を引き起こす.
結論:
- G3BPは,リソソームのTSC-mTORC1シグナリングの重要なレギュレータであり,その機能はストレス粒子を超える.
- G3BP媒介のリソソームシグナリングの調節不良は,がんの進行と神経発達障害に寄与する.
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