非リボソームペプチドの生物合成機能化
David L Niquille1, Ines B Folger1, Sophie Basler1
1Laboratory of Organic Chemistry, ETH Zurich, 8093 Zurich, Switzerland.
Journal of the American Chemical Society
|February 11, 2021
まとめ
タイロシジン合成酵素の単一の変異により,機能化されたフェニララニンの類型が非リボソームペプチド (NRP) に特異的に組み込まれる. これはNRPの効率的な光ラベル付けを可能にし,薬の発見と開発を助けます.
科学分野:
- 生物化学
- 合成生物学
- 薬剤化学
背景:
- 非リボソームペプチド (NRP) は,モジュール合成酵素によって生成される重要な治療性化合物である.
- 以前の研究では,Trp-to-Ser変異がチロシジン合成酵素の特異性を,クリック可能な類型にリダイレクトすることを示した.
研究 の 目的:
- 生物活性NRPの経路レベルの機能化を最小侵襲性変異を用いて調査する.
- 様々な機能群をNRPに組み込むための合成酵素の有用性を拡大する.
主な方法:
- サイト指向型変異 (W227SとW2742S) をタイロシジン合成酵素で利用した.
- アルキン,ハロゲン,ベンゾイル置換剤を含むフェニララニン類.
- 光ラベリングのためのCu (I) -触媒化されたアルキネ-アジドサイクロアディションを使用しています.
主要な成果:
- W227S変異は,機能化されたPheアナログをイニシアチブモジュールで選択的に組み込むことを可能にしました.
- W2742S変異は,延長モジュールに拡張して,位置4で機能化されたアナログ組み込みを可能にしました.
- タイロシジンA アナログの場所選択的光標識はアルキンハンドルによって達成された.
結論:
- エンジニアリングされたチロシジン合成酵素は,NRPの効率的でサイト固有の機能化を容易にする.
- この合成生物学と バイオオートゴーナル化学の組み合わせにより NRPの研究が加速されます
- 潜在的な応用には,NRPの分離,標的の解明,および治療の最適化が含まれます.
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