SARS-CoV-2 M^pro阻害剤は,トランスジェニックマウスモデルで抗ウイルス作用を有する

科学分野:

• 薬剤化学
• ウイルス学
• 構造生物学

背景:

• SARS-CoV-2によって引き起こされるCOVID-19のパンデミックは,依然として世界的な健康問題である.
• SARS-CoV-2 メインプロテアゼ (Mpro) は,ウイルスの複製に不可欠であり,重要な薬物標的である.

研究 の 目的:

• 新しいMpro阻害剤を設計し合成する.
• in vitro,細胞,およびin vivoの抗ウイルス効果を評価する.

主な方法:

• ボセプレビールとテラプレビールから派生したビサイクロリンを含む32の化合物の合成
• インビトロ酵素阻害測定とMpro-リガンド共結晶学
• 細胞ベースの抗ウイルス試験とSARS-CoV-2感染のトランスジェニックマウスモデル.
• ネズミでの薬動学および安全性評価

主要な成果:

• すべての合成された化合物は,7. 6から748. 5nMのIC50値で,実験室内でSARS-CoV-2 Mproを阻害した.
• コクリスタル構造は,強力な阻害剤MI-23の結合モードを明らかにした.
• MI-09とMI-30は細胞培養で強い抗ウイルス活性を示した.
• MI-09 と MI-30 は,感染したマウスのウイルス負荷と肺の病変を有意に減少させた.
• これらの化合物は,ラットで好ましい薬動性プロファイルと安全性を示した.

結論:

• 新しいビサイクロリンベースのMpro阻害剤が開発されました.
• MI-09とMI-30は,COVID-19の治療薬として有意義な可能性を示しています.
• これらの化合物のさらなる開発は,臨床応用のために正当化されています.