コヴァラント・リガンド・ディレクテッド・リリース・ケミストリーのためのチューナブル・メタクリラミド
Rambabu N Reddi1, Efrat Resnick1, Adi Rogel1
1Department of Organic Chemistry, The Weizmann Institute of Science, Rehovot, 7610001, Israel.
Journal of the American Chemical Society
|March 25, 2021
まとめ
研究者らは,標的型共性阻害剤のための新種の電化分子であるα置換メタクリラミドを開発した. これらの化合物は調節可能な反応性を提供し,薬物発見と化学生物学のアプリケーションのための"オン"プローブを作成することができます.
科学分野:
- 薬剤化学
- 化学生物学
- 薬物の発見
背景:
- 標的型共性阻害剤は 薬の開発や化学実験に不可欠です
- 有効な共性阻害剤の設計には限られた数の電ophilesが適しています.
- 既存のアクリルアミド電極には,望ましい反応性または選択性プロファイルが欠けることがあります.
研究 の 目的:
- 標的型共性阻害剤の新型電化剤としてα置換メタクリラミドを導入する.
- これらの新しい電ophilesの反応性と調節性を調査する.
- 薬剤発見スクリーンを開発し,薬剤発見スクリーンを開発する際の応用を実証する.
主な方法:
- ヘテロα置換メタクリラミドの合成と特徴付け
- ティオルの反応性と,残基の性質との相関 (pKa/pKb) の評価
- タンパク質ラベル,キナーゼアッセイ,細胞アッセイのための改変されたイブルチニブアナログの適用.
- 共同リガンド誘導放出 (CoLDR) オンプローブ (光および化学発光) の開発.
主要な成果:
- ヘテロ α 置換メタクリラミドは,結合添加除去機構を通じて調整可能なチオール反応性を示す.
- 改造されたイブルチニブ類は,比較可能な効能と改善された選択性を示した.
- BTK,EGFR,およびK-RasG12CのためのCOLDRプローブが成功裏に開発されました.
- BTK CoLDR 化学発光プローブにより,高通量阻害剤のスクリーニングが容易になりました.
結論:
- α置換メタクリラミドは,標的型共性阻害剤の設計のための汎用的な新しいプラットフォームを表しています.
- 調節可能な反応性と"オン"プローブを形成する能力は,化学生物学における有用性を高めます.
- このアプローチにより選択性が向上し,新薬発見のための新しいスクリーニング戦略が可能になります.
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