NASHは,免疫療法で治療されたHCCにおける抗腫瘍監視を制限する

Dominik Pfister^1,2, Nicolás Gonzalo Núñez³, Roser Pinyol⁴

¹Division of Chronic Inflammation and Cancer, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany.

Nature

|March 25, 2021

まとめ

非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) に起因する肝細胞癌 (HCC) は,免疫療法に反応しない可能性があります. NASHに関連したT細胞は免疫監視を損なうため,HCCの原因に基づいて患者の分層化が必要であることを示唆しています.

科学分野:

免疫学
ヘパトロジー
腫瘍学

背景:

肝細胞癌 (HCC) はウイルス性または非ウイルス性原因で発生し,非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) は重要な要因である.
免疫療法はHCC治療に有望ですが,患者の層分化と最適な応答の予測のためのバイオマーカーがありません.
NASHに関連したHCCにおけるT細胞の役割を理解することは,効果的な治療戦略の開発に不可欠です.

研究の目的:

NASHに罹患した肝臓におけるCD8+ T細胞の蓄積と活性化,およびHCC発症におけるその役割を調査する.
NASH誘発性HCCの臨床前モデルにおけるプログラム死亡-1 (PD1) 標的免疫療法の有効性を評価する.
進行したHCCにおけるPD1/ PDL1阻害剤に対する患者の反応に対する非ウイルス性病因,特にNASHの影響を決定する.

主な方法:

NASHに罹患した肝臓とHCCモデルにおけるCD8+ T細胞フェノタイプ (PD1+,CXCR6+,TOX+,TNF+) の分析.
腫瘍の回帰と免疫細胞の拡大を評価するために,前臨床のNASH- HCCモデルにおいて,抗PD1免疫療法の投与.
PD1/ PDL1 阻害剤で治療された進行したHCC患者の臨床試験データとコホート研究のメタ分析.

主要な成果:

NASHに罹患した肝臓で観察されたCD8+PD1+ T細胞の漸進的な蓄積.
NASH- HCCモデルにおける抗PD1治療はCD8+PD1+T細胞を拡張したが,腫瘍の回帰を阻害し,HCCの発生率と大きさを増加させた.
非ウイルス性HCC,特にNASH-HCCは,他のHCC病因と異なり,PD1/PDL1抗治療で生存率が低下した.

結論:

NASHにおける異常なCD8+T細胞の活性化は,HCCの発症に寄与し,免疫監視を強化するのではなく損なう.
非ウイルス性HCC,特にNASH-HCCは,NASHに関連した異常T細胞反応のために,現在の免疫療法に対して反応が低い可能性があります.
免疫療法の有効性を最適化し,患者のアウトカムを改善するために,エチオロジック要因によるHCC患者の分層化は不可欠です.

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