X線スクリーニングは,SARS-CoV-2の主タンパク質の活性部位とアロステリック阻害体を特定します

科学分野:

• 薬の発見と開発
• 構造生物学
• ウイルス学

背景:

• SARS-CoV-2によって引き起こされた新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は,世界的な健康上の大きな課題をもたらしています.
• 現在,特定の抗ウイルス薬は,COVID-19の直接治療に承認されていません.
• SARS-CoV-2 メインプロテアゼ (Mpro) は,ウイルスの複製に不可欠な酵素であり,治療介入の重要な標的となっています.

研究 の 目的:

• SARS-CoV-2 Mproに対する既存の薬剤ライブラリをスクリーニングすることによって,COVID-19治療のための潜在的な薬剤候補を特定する.
• 高通量X線結晶学を用いて,Mproと化合物の結合相互作用を特徴づける.
• 細胞ベースの測定で特定された化合物の抗ウイルス効果を評価する.

主な方法:

• SARS-CoV-2 Mproに対する2つの薬物ライブラリの高通量X線結晶学スクリーニング.
• 承認された薬や臨床試験中の薬の試験
• タンパク質-リガンド複合体の構造の決定
• 毒性のない濃度での抗ウイルス活性を評価するための細胞ベースのウイルス減少アッセイ.

主要な成果:

• 3Dタンパク質構造に基づいてSARS-CoV-2 Mproに結合する37の化合物を特定した.
• 1つのペプチドミメティック化合物と6つの非ペプチド化合物は,細胞ベースの測定で有意な抗ウイルス活性を示した.
• これらの活性化合物は,無毒濃度で有効でした.
• Mproの2つのアロステリック結合部位は,薬の開発の潜在的な標的として特定されました.

結論:

• 承認された医薬品と臨床試験候補薬の再利用は,COVID-19の治療法を特定するための有効な戦略です.
• 非ペプチド分子を含むいくつかの化合物は,SARS-CoV-2に対する抗ウイルス剤として有望であることが示されています.
• 特定されたアロステリック結合部位は,将来の抗SARS-CoV-2薬の設計に新しい道を提供している.