骨髄性白血病に対する戦略としてMETTL3の小分子阻害
Eliza Yankova1,2,3, Wesley Blackaby3, Mark Albertella3
1Milner Therapeutics Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK.
Nature
|April 26, 2021
まとめ
研究者は,急性骨髄性白血病 (AML) で重要な酵素であるMETTL3を標的とした強力な阻害剤であるSTM2457を開発しました. この発見は,がん細胞のRNA改変を標的として,AMLに対する有望な新しい治療戦略を提供します.
科学分野:
- 生物化学
- 分子生物学
- 腫瘍学
背景:
- N-メチラデノシン (m6A) は重要なRNAの改変である.
- METTL3メチルトランスフェラーゼ複合体はm6Aを触媒化する.
- METTL3は急性骨髄性白血病 (AML) の発生に関与しています.
研究 の 目的:
- METTL3の新しい触媒阻害剤を特定し,特徴づけること.
- AMLモデルにおけるMETTL3抑制の治療の可能性を評価する.
主な方法:
- 選択的なMETTL3阻害剤であるSTM2457を開発し,特徴づけました.
- METTL3-METTL14でSTM2457の結晶構造を決定した.
- 治療されたAML腫瘍モデル in vitroとin vivo.
- 評価されたm6Aレベル,遺伝子発現,AML細胞フェノタイプ.
主要な成果:
- STM2457はMETTL3の触媒活性を効果的に抑制する.
- 治療により,AML腫瘍の成長,分化およびアポトーシスが増加しました.
- m6Aの選択的減少が白血病性mRNAで観察されました.
- in vivo 阻害はAML移植を阻害し,生存期間を延長しました.
結論:
- METTL3抑制はAMLの有効な治療戦略です.
- RNA修正酵素を標的とした治療は 有望な抗がん療法です
