RNA アプタマーを改変されたDNA アプタマーに変換することで,長期にわたる安定性と強化された抗腫瘍活性が得られる

科学分野:

• 生物化学
• 分子生物学
• 薬理学について

背景:

• アプタマーは抗体のようなオリゴヌクレオチドで,副作用がほとんどないため,治療的な可能性があります.
• アプタマーの安定性と臨床用途の生物学的利用性については,課題が残っています.
• Phospho-AXLは卵巣がんを含む様々な癌に関与する標的である.

研究 の 目的:

• 強化された安定性と生物利用性を有する,フォスフォ-AXLを標的とした改変DNAアプタマーを開発する.
• これらの改変したアプタマーの in vitro および in vivo の有効性を評価する.
• アプタマーベースの治療法の臨床翻訳のための基盤を確立する.

主な方法:

• フォスフォ-AXLを標的とするRNAアプタマーを改変したDNAアプタマーに変換する.
• 17種類の改変DNAアプタマー候補の比較分析
• 脊髄チオホスファート/ディチオホスファートと5'-endポリエチレングリコール結合を含む化学的変更.
• 卵巣がんのオートトープマウスモデルにおける in vitro と in vivo 評価

主要な成果:

• 選択されたアプタマー候補GLB- G25とGLB- A04は優れた生物利用性と安定性を示した.
• 改良されたアプタマーは,最適化された薬理学,減少した核酵素水解,および腎臓クリアランスを示した.
• 腫瘍の成長と転移の有意な減少が in vivo で観察されました.
• 低用量では,高度かつ持続的なフォスフォ-AXLの抑制が達成されました.

結論:

• アプタマーの化学的改変により,安定性と生物利用性が著しく改善されます.
• フォスフォ-AXLを標的とした改変したアプタマーは,臨床前卵巣がんモデルにおいて強力な抗腫瘍効果を示した.
• これらの発見は,改変したアプタマーとコンパニオンバイオマーカーの臨床翻訳を支持する.