PP2A-Integrator-CDK9軸はトランスクリプションを微調整し,がんの治療をターゲットにすることができます
Stephin J Vervoort1, Sarah A Welsh2, Jennifer R Devlin1
1Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne 3000, VIC, Australia; The Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne, Parkville 3010, VIC, Australia.
新しく発見されたタンパク質フォスファタゼ2A (PP2A) 複合体は,遺伝子調節におけるサイクリン依存キナーゼ9 (CDK9) 活性に対抗する. この発見は,PP2Aの活性化とCDK9の抑制を組み合わせた新しい治療戦略を示しています.
科学分野:
- 分子生物学
- 癌 生物学
- 生物化学
背景:
- 遺伝子発現は,転写中にサイクリン依存キナーゼ (CDK) によって調節される.
- CDK9はRNAポリメラーゼII (RNAPII) 転写の停止チェックポイントを制御する.
研究 の 目的:
- RNAPIIの転写におけるCDK9の活性に対抗する規制メカニズムを調査する.
- 癌におけるキナーゼとフォスファタゼの活性とのバランスを標的とした治療の可能性を調査する.
主な方法:
- RNAPII転写におけるタンパク質フォスファタゼ2A (PP2A) とインテグレーター複合体INTS6の役割を調査した.
- INTS6の喪失がCDK9のフォスフォ基板と腫瘍性転写反応に及ぼす影響を分析した.
- 臨床前がんモデルにおけるPP2A活性化とCDK9抑制の組み合わせによる治療効果を評価した.
主要な成果:
- INTS6によって誘発されるPP2A複合体は,CDK9媒介の転写を阻害することを発見した.
- INTS6の喪失は,CDK9阻害に対する抵抗,CDK9のフォスフォ基板の増加,および腫瘍性転写の増幅につながる.
- 薬理学的なPP2A活性化とCDK9抑制は,白血病と固体腫瘍の両方にインビボで治療効果を示した.
結論:
- 遺伝子発現の微調整には,転写中にキナーゼとフォスファタゼの活性とのバランスが求められます.
- がんにおけるこのバランスの失調は 治療上の脆弱性をもたらします
- PP2A-CDK9軸をターゲットにすることで がん治療の有望な戦略が生まれます
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