欠陥のあるフロー・ミグレーション・カップリングは,遺伝性出血性テランジエクトシアにおける動脈静脈異常を引き起こす

科学分野:

• 心血管生物学
• 細胞生物学
• 発達生物学

背景:

• アクティブリン受容体型のキナーゼ1 (ALK1) は,心血管の発達と病理学にとって重要な内皮受容体である.
• ALK1の機能喪失による突然変異は,動脈静脈変形によって特徴づけられる遺伝性出血性テランジエクトーシア2型を引き起こします.
• ALK1は,血液の流れに応じて,内皮細胞の偏分と移動を調節する.

研究 の 目的:

• 内皮細胞の極化と移動におけるALK1の役割を調査する.
• ALK1媒介の流れ反応の基礎にある分子メカニズムを解明する.
• 遺伝性出血性テランジエクトシアの治療標的を特定する.

主な方法:

• 特定の内皮細胞のサブセットでAlk1を削除するためにCreラインを使用した.
• 内皮細胞の偏化と移動を in vivo と in vitro で評価した.
• Alk1欠乏細胞におけるインテグリンとYAP/TAZ信号伝達経路を分析した.

主要な成果:

• 毛細血管によるAlk1の消去は,出産後の網膜の動脈動脈の異常を誘発した.
• ALK1の消去は,血流に対する内皮細胞の偏分を損ねました.
• ALK1欠乏細胞におけるインテグリンシグナル伝達とYAP/ TAZ核転位の増加が観察された.
• インテグリンやYAP/TAZのシグナリングを阻害し,流れ移転カップリングを救出し,不形成を防止した.

結論:

• ALK1はフロー誘発の内皮細胞移動に不可欠です.
• 流動と移動の結合の喪失が 遺伝性出血性テロンゲクタジアの 動脈静脈変形を引き起こします
• インテグリン- YAP/ TAZシグナル伝達阻害剤は,遺伝性出血性テランジエクタジアの潜在的治療標的である.