同じタンパク質配列からの異なる折り畳み状態は,可逆的または不可逆的なアミロイド運命を決定する

Yiping Cao¹, Jozef Adamcik¹, Michael Diener¹

¹Department of Health Sciences and Technology, ETH Zurich, Zurich 8092, Switzerland.

Journal of the American Chemical Society

|July 21, 2021

まとめ

タンパク質は安定したアミロイド繊維と不安定なアミロイド繊維の両方を形成することができます. この研究ではタンパク質の折りたたみ経路だけでなく配列がアミロイドの逆転性を決定しタンパク質の自己組織化に関する新しい洞察を提供しています

科学分野:

生物化学
構造生物学
分子生物学

背景:

アミロイド線維は,クロスβ構造で特徴付けられ,タンパク質の自己組織化によって形成されます.
アミロイドに関連した疾患は,これらの線維の安定性のために,現在では治癒できません.
欠陥性 (可逆性) アミロイドの可能性は,低複雑性ドメインを持つタンパク質と関連しているが,そのメカニズムは十分に理解されていない.

研究の目的:

球状タンパク質が,可逆的および不可逆的なアミロイド線維を形成できるかどうかを調査する.
タンパク質の折り畳み経路がアミロイドの可変性および可逆性における役割を理解する.
逆戻り可能なアミロイド繊維と不可逆的なアミロイド繊維の構造的違いを明らかにする.

主な方法:

ヒトのリゾジームと鶏の卵白のリゾジームを使用した.
異なる折り畳み経路でアミロイド繊維に自己組み立てを誘導した.
クロスβ構造とポリモルフィズムを含む分子およびメソスコピックレベルの繊維構造の特徴.

主要な成果:

同じタンパク質配列から折りたたみ経路に基づいて逆戻り可能なアミロイド繊維と逆戻りできないアミロイド繊維の両方を生み出すことが示された.
両方の線維細胞のクロスβ構造を確認したが,異なる線維細胞の核構造とβシート構造を特定した.
2つのアミロイド状態の間のメソスコプ的ポリモルフィズムと可変性において有意な差異が観察された.

結論:

タンパク質の折りたたみ経路は,アミロイド線維の可変性および可逆性を決定する重要な要因である.
タンパク質の折り畳み状態とアミロイドの可逆性/不可逆性との間にメカニズム的な関連性がある.
この発見はタンパク質の配列がアミロイドの安定性を決定するという考えに異議を唱え治療戦略の新たな視点を提示しています

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