EGFRの活性化は,レンバチニブに対する肝がんの反応を制限する
Haojie Jin1,2, Yaoping Shi3, Yuanyuan Lv1
1State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.
リンバチニブと表皮成長因子受容体 (EGFR) 阻害剤の組み合わせは,進行肝細胞癌 (HCC) の治療に有望である. この組み合わせ治療は,EGFR濃度が高い進行した肝がん患者のための新しい戦略を提供します.
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 遺伝学
背景:
- 肝細胞癌 (HCC) は,治療の選択肢が限られている攻撃的な肝癌です.
- 多標的型チロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブは,進行したHCCの臨床効果は控えめです.
- 新しい治療戦略を特定することは,HCC患者のアウトカムを改善するために不可欠です.
研究 の 目的:
- 肝細胞癌 (HCC) の新しい治療標的と組み合わせを特定する.
- 肝がんにおける他の標的治療法との合成死亡率を調査する.
- リンバチニブと表皮成長因子受容体 (EGFR) 阻害剤の併用の有効性を評価する.
主な方法:
- レンバチニブとの合成的致死性相互作用を特定するために,キノームを中心としたCRISPR- Cas9遺伝子スクリーンを用いた.
- 肝がんモデルにおけるレンバチニブとゲフィチニブの抗増殖効果を in vitro および in vivo 実験で評価した.
- 臨床試験 (NCT04642547) で,進行したHCC患者の併用療法が評価されました.
主要な成果:
- 肝がんにおけるレンバチニブの合成によるEGFR阻害は致命的であることが判明しました.
- レンバチニブとゲフィチニブの組み合わせは,インビトロおよびインビボで強力な抗増殖効果を示した.
- 機械的に,EGFR阻害は,レンバチニブによって誘発されるEGFR- PAK2- ERK5軸のフィードバック活性化を阻害する.
- レンバチニブに反応しない進行したHCC患者の臨床治療は,有意義な反応をもたらしました.
結論:
- レンバチニブとゲフィチニブの組み合わせは,進行したHCCの有望な治療戦略です.
- この組み合わせは,EGFR濃度が高いHCC患者の約50%にとって特に重要です.
- EGFR-PAK2-ERK5軸をターゲットにすることで,肝がんにおけるレンバチニブ耐性を克服する新しいアプローチが提供されます.
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