抗PD-1で治療された肺がんにおけるネオアンチゲン固有のTILの転写プログラム
Justina X Caushi1,2,3, Jiajia Zhang1,2,3, Zhicheng Ji4,5
1Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA.
Nature
|July 22, 2021
まとめ
PD-1 阻害は,変異関連新抗原 (MANA) に特異的な CD8 T 細胞を解放することができるが,腫瘍の微環境はそれらの機能を阻害する. この研究では,MANA特異のT細胞におけるユニークな転写プログラムが明らかにされ,免疫療法に対する抵抗を克服するための洞察が提供されています.
科学分野:
- 免疫学
- 癌 研究
- 分子生物学
背景:
- プログラム細胞死タンパク質1 (PD- 1) 阻害免疫療法では,変異関連新抗原 (MANA) を標的とするCD8T細胞が活性化されます.
- 腫瘍の微小環境因子と全局的なT細胞機能障害は,抗腫瘍T細胞の反応を制限する.
- MANA特異的な腫瘍浸透性リンパ球 (TIL) の転写プログラムは,大部分が特徴づけられていない.
研究 の 目的:
- 非小細胞肺がん (NSCLC) 患者の腫瘍マイクロ環境内のMANA特異のT細胞クローンの転写プログラムを特定し,分析する.
- MANA特異のTILとウイルス特異のTILの転写プロファイルと機能状態を比較する.
- T細胞の機能障害とPD-1阻害に対する抵抗のメカニズムを解明する.
主な方法:
- 特定のT細胞のMANA機能拡張を用いてMANA特有のT細胞クローンの特定
- 結合した単細胞RNA配列とT細胞受容体の配列を用いて,腫瘍の微環境内で特定されたT細胞クローンの転写プログラムを分析する.
- MANA特異性,インフルエンザ特異性,エプスタイン・バーウイルス特異性TILのトランスクリプションプログラムの比較.
主要な成果:
- 治療への反応に関係なく,MANA特異性およびウイルス特異性T細胞クローンはTILで特定されました.
- MANA特異のTILは,細胞分解プログラムが不完全に活性化され,インタールイキン-7受容体 (IL-7R) の発現と反応性が低下した組織内記憶 (TRM) 細胞の特徴を示した.
- 反応しない腫瘍のMANA特異性T細胞は,T細胞受容体シグナル伝達が低下し,HOBIT高TRMサブセットの濃縮,抑制チェックポイントと受容体の発現が増加した.
結論:
- MANA特異のCD8T細胞は,PD-1阻害後でも,腫瘍の微小環境内で明確な転写シグネチャーと機能障害を有する.
- IL-7のシグナル伝達と抑制分子の高調は,MANA特異のT細胞の機能障害に寄与し,特に反応しない腫瘍に寄与する.
- これらの発見は,PD-1 阻害に対する抵抗のメカニズムに関する重要な洞察を提供し,抗腫瘍T細胞の反応を強化するための潜在的な戦略を示唆しています.
