PFKLの選択的活性化により,ファゴシトの酸化爆発が抑制される

Neri Amara¹, Madison P Cooper², Maria A Voronkova²

¹Physiological Chemistry Department, Genentech, South San Francisco, CA 94080, USA.

Cell

|July 28, 2021

まとめ

新しい化合物NA-11とLDC7559は,中性粒子のNADPH酸化酵素 (NOX2) を活性化することによって阻害する. これは炎症と組織損傷を軽減し,ARDSのような疾患の治療戦略を提示します

科学分野:

生物化学
免疫学
薬理学について

背景:

中性粒子は病原体を殺すためにNADPH酸化酵素 (NOX2) を利用するが,その過剰活性化はARDSのような炎症性疾患に寄与する.
ペントースリン酸経路はNADPHを生成し,NOX2の活性を促進する.

研究の目的:

中性粒子のNOX2依存性酸化爆発を阻害する小分子を特定する.
新しい阻害剤の作用機構を調査する.

主な方法:

抑制剤をスクリーニングするために,偏りのない化学プロテオミック戦略を使用した.
薬物標的の相互作用を明らかにするために構造生物学を利用した.
NETosisと組織損傷を含むNOX2依存性中性粒子の機能の評価

主要な成果:

LDC7559とより強力なアナログであるNA-11を中性粒子の酸化爆発の阻害剤として特定した.
肝臓のフォスフォフルトキナーゼ1型 (PFKL) を活性化させ,ペントース・フォスファート経路の流れを抑制することが示された.
NA-11で治療された中性粒子の中性粒子の死亡 (NETosis) と組織損傷の減少が観察されました.
決定されたNA-11は選択的にPFKLと結合し,PFKPとPFKMを保存します.

結論:

NA- 11は,免疫細胞における主要なフォスフォフルトキナーゼ- 1のイソフォームであるPFKLを選択的に活性化します.
この活性化により,NOX2の活性を抑制し,中性粒子が誘発する炎症を緩和する新しいメカニズムが提供されます.
NA-11は,有価な研究ツールであり,炎症性疾患の潜在的治療薬として機能する.

キーワード:

LDC7559 について NA-11 について NADPH について NET症候群 NOX2 について PFKL について ROS について中性粒子

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