脳に浸透するプログランリンの生物学的作用によるGRN機能喪失によるリソソーム貯蔵障害の救済

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• GRN遺伝子の変異は,プログランウリン (PGRN) の欠乏を引き起こし,前頭葉性認知症 (FTD) を引き起こします.
• 溶解体および分泌されるタンパク質であるPGRNの正確な機能は,まだ完全に理解されていません.
• GRN欠乏したモデルは,リソソーム機能障害と特定の基板の蓄積を示します.

研究 の 目的:

• 溶解体機能における PGRN の役割を調査し,その相互作用パートナーを特定する.
• GRN-FTDのための新しいタンパク質補充療法を開発し,評価する.
• PTV:PGRNがGRN欠乏症に関連した細胞および生物のフェノタイプを修正する効果を評価する.

主な方法:

• GRN・ノックアウト (Grn-/-) マウスをGRN-FTDモデルに利用した.
• リン酸塩 (BMP) は,pH依存のPGRNインタラクターであり,リソソーム活性増強剤として特定された.
• トランスファーリン受容体結合を通じて 中枢神経系 (CNS) の伝達を強化するために 再結合タンパク質 PTV:PGRN を設計した.
• 評価されたPTV:PGRNの有効性は,小型のマクロファージとヒトのiPSC由来マイクログリア,およびGrn-/ - マウスの体内での有効性.

主要な成果:

• Grn- / - マウスは,BMPという内溶性リン脂の全身欠乏を示した.
• 溶解体機能障害,酸化ストレス,およびグルコシルスフィンゴシンの蓄積はGrn-/-モデルで観察された.
• 周回的に投与されたPTV:PGRNは,Grn- / - マウスの細胞フェノタイプを成功裏に回復させ,中枢神経系の病変を修正し,マイクログリゾーシスと神経損傷を含む.
• PTV:PGRN治療により,BMPとグルコシルスフィンゴシン濃度が正常化しました.

結論:

• PGRNはリソソームのホメオスタシスとBMPのレベルを維持するために不可欠です.
• PTV:PGRNは,GRN-FTDモデルにおけるPGRNの機能を回復し,疾患の病理性を改善することによって,重要な治療的可能性を示しています.
• GRN-FTDの治療に 有望な戦略を提示しています