超強力で選択的なヒトβ因子XIIaのサイクルペプチド阻害剤
Wenyu Liu1, Simon J de Veer2,3, Yen-Hua Huang2,3
1Department of Chemistry, Graduate School of Science, The University of Tokyo, Tokyo, 113-0033, Japan.
Journal of the American Chemical Society
|November 1, 2021
まとめ
植物からのサイクルペプチドであるサイクロチドは,mRNAディスプレイを使用して強力なFXIIa阻害剤に設計されました. 鉛阻害剤であるcMCoFx1は高い選択性を示し,凝固障害の治療の可能性を示しています.
科学分野:
- 生物化学
- 分子生物学
- 薬理学について
背景:
- サイクロチドは植物性ペプチドで,独特のサイクル構造とシスティンノードを持っています.
- これらの特性により 安定性と細胞透過性が確保され 薬剤として有望な可能性が生まれます
- 構造の複雑さと多様なライブラリの必要性により,サイクロチドの設計は困難です.
研究 の 目的:
- 強力で選択的なサイクロチドベースの阻害剤の設計のための戦略を開発する.
- 大規模なスクリーニングアプローチを用いて,XIIa因子 (FXIIa) を標的とする阻害物質を特定する.
- 薬の開発の基盤としてサイクロチドの治療の可能性を調査する.
主な方法:
- mRNAディスプレイ技術を活用して,10^12人を超えるライブラリから阻害剤を選択した.
- モモルディカ・コチンキンシスのトリプシン阻害剤II (MCoTI-II) サイクロチド基板を使用した.
- FXIIaおよび関連プロテアゼに対する鉛化合物の抑制定数および選択性プロファイルを決定した.
- FXIIaに結合した阻害体のコクリスタル構造が得られた.
主要な成果:
- 強力なサイクロチドベースのFXIIa阻害剤を成功裏に選択した.
- cMCoFx1をピコモラ抑制定数で最も強力で選択的な阻害剤として特定した.
- 他のセリンタンパク質に対する FXIIa の選択性は 3 度を超えています.
- 同結晶構造は,インターフェイスで高親和結合相互作用を明らかにした.
結論:
- 開発されたmRNA表示戦略は,サイクロチドベースの治療法の効率的な設計を可能にします.
- cMCoFx1は,FXIIaによる固有の凝固経路の特定の阻害を示しています.
- サイクロチドは,治療用途の魅力的で多用途のシスティンノート・エスカファッドを表しています.
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