ペプチド中心のCARで細胞内オンコタンパク質のクロスHLAターゲティング

Mark Yarmarkovich¹, Quinlen F Marshall¹, John M Warrington¹

¹Division of Oncology and Center for Childhood Cancer Research, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.

Nature

|November 4, 2021

まとめ

この研究では,細胞内ニューロブラストーマオンコタンパク質を標的とするペプチド中心のキメリック抗原受容体 (CAR) が導入され,ネオ抗原治療の限界を克服し,特定のヒト白血球抗原 (HLA) タイプを有する患者の治療選択肢を拡大します.

科学分野:

免疫学
腫瘍学
バイオテクノロジー

背景:

ほとんどのがん免疫療法では,ヒト白血球抗原 (HLA) 分子によって提示される変異ペプチド (ネオアンチゲン) を標的とする.
神経芽細胞腫のような低変異負荷の癌はネオアンチゲンベースの治療法でターゲットにされがちです
神経芽細胞腫は突然変異ではなく表遺伝的異常によって引き起こされ現在の免疫療法には課題となっています

研究の目的:

細胞内オンコタンパク質を標的としたニューロブラストーマに対する新しい免疫療法戦略を開発する.
特定の腫瘍関連ペプチドを認識できるペプチド中心のキメリック抗原受容体 (CAR) を設計する.
CAR T細胞療法におけるヒト白血球抗原 (HLA) 制限を克服する.

主な方法:

HLA-A*24:02で提示されたPHOX2Bから派生した神経芽細胞特異性ペプチド (QYNPIRTTF) の識別.
反パンニング戦略を用いたペプチド中心のCARの開発.
他のHLAアロタイプとの交叉反応性を予測する計算モデル.
神経芽細胞に対するCAR T細胞の有効性のin vitroおよびin vivo検証

主要な成果:

ペプチド中心のCARは,PHOX2B由来ペプチドQYNPIRTTFを成功裏に標的とした.
CARは,HLA-A*23:01とHLA-B*14:02によって示されたペプチドを認識して,交叉反応性を示した.
これらのHLAを発現する神経芽細胞の強力で特異的な殺戮が in vitroで観察された.
マウスモデルでは完全な腫瘍の回帰が達成された.

結論:

ペプチド中心のCARは,これまで免疫療法では利用できなかった細胞内オンコタンパク質を標的とする有望なアプローチを提供します.
この戦略は,従来のHLAの制限を克服することによって,CAR T細胞治療の適用性を拡大します.
これらの発見は,神経芽細胞腫および低変異負荷の他の癌において,より広範な患者の利益の可能性を示唆しています.

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