協力的な分子間腫瘍遺伝子の発現を駆動する
King L Hung1, Kathryn E Yost1, Liangqi Xie2,3,4
1Center for Personal Dynamic Regulomes, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.
エクストラクロモソームDNA (ecDNA) ハブが集まって,腫瘍遺伝子ががんで過剰発現することを可能にします. BRD4と呼ばれるタンパク質が これらのハブと結合し それを阻害すると 腫瘍遺伝子の転写が減り 癌治療の標的となる可能性があります
科学分野:
- 癌 生物学
- 分子腫瘍学
- エピジェネティクス
背景:
- エクストラクロモソームDNA (ecDNA) はヒトのがんに多く見られ,遺伝子の増幅と調節変化によって腫瘍遺伝子の過剰発現を引き起こします.
- 染色体内の遺伝子調節は通常,同じ染色体上の遺伝子と接触するシス調節要素に依存する.
研究 の 目的:
- 腫瘍遺伝子の過剰発現を促進するecDNAハブの役割を調査する.
- エクDNAハブ形成と機能に関与するメカニズムとタンパク質を特定する.
- 癌の潜在的治療目標として エクDNAハブを研究する
主な方法:
- 様々な癌細胞と腫瘍におけるecDNAハブ形成の観察
- BRD4阻害 (JQ1) を利用して,ecDNAハブと腫瘍遺伝子の転写に及ぼす影響を研究する.
- CRISPRによる干渉により 系統的にエックDNA増強剤を静止させる
- エクDNAハブによって媒介される分子間強化剤-遺伝子相互作用を調査する.
主要な成果:
- 10~100のecDNAのクラスターであるecDNAハブは,腫瘍遺伝子の相互作用を促進し,腫瘍遺伝子の発現を促進します.
- BRD4タンパク質はecDNAハブと結合し,その抑制はハブを分散させ,腫瘍遺伝子の転写を減少させます.
- ecDNAのMYCに結合したPVT1プロモーターは,強力なMYC発現を誘導する広範な強化器の入力を受けます.
- 分子間増強遺伝子活性化は,ハブ内の異なるecDNAで増幅された複数の腫瘍遺伝子間で発生する.
結論:
- タンパク質に結合したecDNAハブは,腫瘍遺伝子の機能と協同進化の単位として作用し,分子間転写制御を可能にします.
- JQ1のような阻害剤でecDNAハブを ターゲットにすることは 癌治療の有望な戦略です
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