FTLDによるALSの病理的TDP-43フィラメントの構造

科学分野:

• 神経科学
• 構造生物学
• 生物化学

背景:

• TAR DNA結合タンパク質43 kDa (TDP-43) の異常な結合は,アミオトロフィック横筋硬化症 (ALS) と前頭葉変性 (FTLD) の主要な病理的特徴である.
• 神経変性疾患におけるTDP-43の集合構造の現在の理解は限られており,標的治療の開発を妨げています.
• 現在,これらの疾患に対する治療法や早期診断方法はありません.

研究 の 目的:

• ALS と FTLD の患者の脳内にある病理学的 TDP-43 アグレガートの高解像度構造を決定する.
• TDP-43フィラメントの分子構造を明らかにし,それを in vitro で形成された構造と比較する.

主な方法:

• ALSとFTLDと診断された2人の前頭皮質と運動皮質から集積されたTDP-43を分析するために,冷凍電子顕微鏡 (cryo-EM) が使用されました.
• 構造分析は,アミロイド状のフィラメント内のTDP-43の折りたたみと配置を特定することに焦点を当てました.

主要な成果:

• 同じようなアミロイド状のフィラメント構造は,研究された脳領域と個体の両方で確認された.
• TDP-43の低複雑性領域の残留282-360をカバーするオーダーされたフィラメントコアは,新しい二重螺旋折りを採用しています.
• このユニークな折れには,制限されたβ鎖長とβシート堆積の欠如のためにクロスβアミロイド構造が欠け,明確な表面は潜在的なリガンド結合部位を示唆する.

結論:

• 病的なTDP-43フィラメントの決定された構造は,ALSとFTLDの分子病原性に関する重要な洞察を提供します.
• この構造情報は,TDP-43タンパク質病変の標的型診断および治療戦略の開発を導くことができます.