PRDM16は,左心室内のコンパクト心筋筋細胞のアイデンティティを維持するために必要なコンパクト心筋濃縮転写因子です
Tongbin Wu1, Zhengyu Liang2, Zengming Zhang1
1Department of Medicine (T.W., Z.Z., C.L., Y.G., K.L.P., S.M.E., J.C.), University of California San Diego, La Jolla.
PRDM16欠乏症は,コンパクト心筋細胞の特異性を破壊することによって,左心室非圧縮性心筋病 (LVNC) を引き起こします. この研究は,LV室の成長と成熟の調節におけるPRDM16の役割を明らかにし,LVNCにおけるLV感受性を説明する.
科学分野:
- 心臓病科
- 分子生物学
- 遺伝学
背景:
- 左心室非収縮性心筋病 (LVNC) は,過度のトラベキュレーションと薄い壁によって特徴付けられ,主に左心室に影響します.
- 精密な動物モデルがないため,LVNCのLV拡張と機能障害のメカニズムは十分に理解されていません.
- PRDM16変異との遺伝的関連は存在しますが,LVNCの病原性における正確な役割は不明です.
研究 の 目的:
- 左心室非収縮性心筋病変 (LVNC) の病原性におけるPRDM16の役割を調査する.
- PRDM16の欠乏がLVNCにつながる分子メカニズムを解明する.
- 人間のLVNC現象型を正確に再現するマウスモデルを開発する.
主な方法:
- 心筋細胞特異のPrdm16ノックアウトマウスを生成し,心臓のフェノタイプを研究した.
- カーディオミオサイトにおけるPRDM16転写標的を特定するためにRNA配列とChIP配列を用いた.
- 単細胞RNAシーケンシングと空間トランスクリプトミクスを用いて,心筋細胞のアイデンティティを分析した.
主要な成果:
- 心筋細胞特異的なPrdm16切除は,ヒトのLVNCを反映したLV特異的な膨張,機能不全,双心房非収縮を引き起こした.
- PRDM16はトランスクリプション因子として働き,コンパクト心筋遺伝子を促進し,LVにおけるトラベキュラー心筋遺伝子を抑制する.
- PRDM16の喪失は,部分的にTbx5とHand1との協力により,LV心筋細胞のトランスクリプトミックのシグネチャーへのシフトにつながった.
結論:
- コンパクト心筋細胞の特異性の障害は,LVNCの病原性における重要な要因である.
- PRDM16は,室内の成長と成熟のためのLV-制限の転写プログラムで重要な役割を果たします.
- この研究は,特定のLVNC症例における左心室の感受性のメカニズム的説明を提供します.
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